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6-芳烷氧基取代蝶啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

6-芳烷氧基取代蝶啶类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

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作者：黄学洋福建医科大学

学位级别：硕士

现代细胞生物学的发展揭示了受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR)在细胞的增殖、迁移、代谢、分化和存活等生命活动中的重要作用,其异常表达与许多癌症的发生及发展密切相关,因此开发EGFR抑制剂对抗肿瘤作用至关重要。目前已有诸多药... 详细信息

现代细胞生物学的发展揭示了受体酪氨酸激酶表皮生长因子受体(EGFR)在细胞的增殖、迁移、代谢、分化和存活等生命活动中的重要作用,其异常表达与许多癌症的发生及发展密切相关,因此开发EGFR抑制剂对抗肿瘤作用至关重要。目前已有诸多药物应用于临床并取得优异的抗肿瘤效果,如吉非替尼、厄洛替尼等。经分析发现,该类药物大多以喹唑啉为母环,鲜有与喹唑啉环同为电子等排体的蝶啶类化合物的研究。因此,本研究以吉非替尼为先导化合物,利用生物电子等排原理对其进行结构改造,以蝶啶环替换喹唑啉环,设计出了一类新型蝶啶类酪氨酸激酶抑制剂。研究内容包括目标化合物的合成、体外生物活性试验以及计算机辅助药物设计分子模拟对接。在目标化合物的合成过程中,以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始原料,经氨解、溴化、闭环这三步反应,之后通过芳烷氧基亲核取代引入给电子基团苄氧基以及苯乙氧基,氯化,再通过微波合成方式引入苯胺基,最终合成6-芳烷氧基-4-苯氨基蝶啶类化合物。共合成了20种芳烷氧基蝶啶类化合物,所有目标化合物经过MS、H NMR、C NMR、IR等波谱分析确证为新化学实体,未见相关文献报道。在目标化合物体外生物活性实验中,采用MTT法,选用人结肠癌细胞HCT-116、人胃癌细胞SGC-7901和非小细胞肺癌细胞A549对目标化合物进行初步筛选。实验结果显示目标化合物对三株细胞均有一定抑制作用,其中化合物7b-4活性最高,IC为7.787μg/mL。蝶啶环4位苯胺基上的取代基为卤素或给电子基时对三株细胞有较好抑制作用。蝶啶环6位取代基为苯乙氧基的化合物活性普遍优于苄氧基取代产物。在分子对接模拟中利用SYBYL-X 1.3结合PyMol软件对合成的20个化合物进行分子对接,在对目标化合物进行评分中,2个化合物得分大于9,18个化合物得分大于6。大部分目标化合物能与氨基酸Met769形成氢键。不同蝶啶环4位苯胺基和6位取代基影响化合物在受体中的空间构象,进而影响活性。打分最高化合物7b-4在体外活性实验中表现出最好活性。

关键词：蝶啶芳烷氧基酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性

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