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芦竹碱逆转tmexCD1-toprJ1及其变体介导的替加环素高水平耐药机制研究

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芦竹碱逆转tmexCD1-toprJ1及其变体介导的替加环素高水平耐药机制...

作者：宦全民扬州大学

学位级别：硕士

抗生素耐药性是全球最大的公共卫生挑战之一,特别是由耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌引起的感染已成为一个迫切关注的问题。近几年发现的tet(X),以及新发现质粒介导的编码新型RND家族外排泵tmexCD1-toprJ1及其变体均可介导对替加环素的高水... 详细信息

抗生素耐药性是全球最大的公共卫生挑战之一,特别是由耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌引起的感染已成为一个迫切关注的问题。近几年发现的tet(X),以及新发现质粒介导的编码新型RND家族外排泵tmexCD1-toprJ1及其变体均可介导对替加环素的高水平耐药。开发新型抗菌增效剂是应对抗生素耐药的有力手段。芦竹碱作为存在于芦草、麦芽等禾本科植物中的植物源小分子,目前已可人工合成,其结构式类似色氨酸,常用来作为合成色氨酸的原料。本文首先评估了芦竹碱对抗生素的协同增效活性,其次,针对tmexCD1-toprK1阳性肺炎克雷伯菌,探究其与替加环素协同机制,最后评价了芦竹碱与替加环素在动物体内模型的联合治疗效果。首先使用微量棋盘肉汤稀释法评估了芦竹碱与各类抗生素对耐药菌的体外协同抗菌活性,发现芦竹碱与替加环素、环丙沙星对携带新型外排泵tmexCD1-toprJ1及其变体的肺炎克雷伯菌具有显著的协同抗菌活性,对替加环素、环丙沙星的增效倍数在8-32倍不等,其中芦竹碱与替加环素对携带tmexCD1-toprJ1的肺炎克雷伯菌的协同作用最强(FICI=0.14)。时间杀伤曲线结果显示,芦竹碱与替加环素、环丙沙星联用可以显著降低肺炎克雷伯菌的细菌量并与单独处理组差异显著,进一步证明了芦竹碱与抗生素的协同活性。生物膜抑制及清除试验显示,芦竹碱与替加环素或环丙沙星联用可以抑制肺炎克雷伯菌生物膜的形成(p芦竹碱浓度为256 μg/mL时,清除率达到了 99%。我们还评估了芦竹碱杀由抗生素诱导及饥饿诱导灭持留菌的效果,结果显示其与两种抗生素联用对持留菌有显著杀灭活性。在添加浓度为256 μg/mL的芦竹碱情况下,清除率在95%以上。耐药性发展预测显示,与替加环素单药组相比(MIC升高16倍),芦竹碱与替加环素联用组MIC仅升高4倍,说明芦竹碱可以有效抑制替加环素耐药性的产生。这些结果证明了芦竹碱在体外与替加环素、环丙沙星对携带tmexCD1-toprJ1及其变体的肺炎克雷伯菌有良好的增效作用。随后我们使用肺炎克雷伯菌RGF105-1作为试验株,探讨芦竹碱与替加环素对携带TMexCD1-TOprJ1外排泵菌株的协同机制。N-苯基-1-萘胺(NPN)和碘化丙啶(PI)实验发现,芦竹碱可破坏细菌的内外膜屏障。同时,使用BCECF AM、DiSC3(5)这两种荧光探针分别测定了芦竹碱处理后细菌的膜电位和胞内pH。结果表明芦竹碱可以耗散耐药菌的质子动力,细菌运动性实验发现芦竹碱处理后细菌的运动性降低进一步证明了这一结论。并且在芦竹碱处理后的肺炎克雷伯菌中,胞内pH值会代偿性升高,这可能促进了细菌对替加环素的摄取。EtBr蓄积实验表明芦竹碱可以抑制细菌外排泵的功能。LC-MS/MS测定了替加环素在细菌胞内的累积量,结果表明抗生素胞内累积量随着芦竹碱剂量的上升而上升。相应的,我们的RT-PCR结果也发现芦竹碱可以抑制外排泵基因tmexCD1-toprJ1的表达。这些结果说明芦竹碱可以从多方面抑制TmexCD1-TOprJ1外排泵功能,增进抗生素的积累,从而发挥增效活性。除此之外,在代谢层面,测试了芦竹碱处理后的细菌呼吸水平、胞内ATP含量以及NAD+/NADH水平检测等。结果表明芦竹碱可以促进细菌呼吸,促进ATP的合成以及加速三羧酸循环等方式促进细菌代谢,这些结果对于增强替加环素对特殊生理状态细菌如持留菌、生物被膜菌具有重要的作用。最后,我们通过哺乳动物红细胞溶血实验、细胞增殖实验以及动物感染模型评估芦竹碱的安全性以及体内有效性。红细胞溶血实验显示,即使芦竹碱浓度达到了 512μg/mL,红细胞溶血率低于10%;细胞毒性实验提示,芦竹碱对RAW264.7细胞在512μg/mL内没有表现出细胞毒性。体内有效性试验显示,大蜡螟以及小鼠的单药组存活率仅为20%左右,然而在芦竹碱与替加环素联合治疗组中,即使是七天后存活率依然在80%以上,此外联合给药显著降低了小鼠的脏器载菌量(p芦竹碱在体内也可有效恢复TMexCD1-TOprJ1外排泵介导的高水平替加环素耐药性。综上,本研究发现植物源小分子芦竹碱通过破坏PMF、抑制外排泵功能,加快细菌代谢等机制发挥了与替加环素的协同增效活性,在体内外可有效恢复TMexCD1-TOprJ1外排泵介导的高水平替加环素耐药性。

关键词：替加环素外排泵抑制剂 TMexCD1-TOprJ1 肺炎克雷伯菌芦竹碱

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以酸性离子液体为催化剂的芦竹碱合成

化工学报 2015年第S1期66卷 192-196页

作者：张蝶彭效明刘博郭晓燕曹前明晁建平北京石油化工学院化学工程学院北京102617

以1-甲基咪唑为原料,经1-溴丁烷N-烷基化,再与H2SO4进行阴离子交换得到酸性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([bmim]+HSO-4),并以此为催化剂研究了以吲哚为原料的芦竹碱的合成,收率可达81.6%,催化剂连续使用4次收率基本维持不变。研... 详细信息

以1-甲基咪唑为原料,经1-溴丁烷N-烷基化,再与H2SO4进行阴离子交换得到酸性离子液体1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐([bmim]+HSO-4),并以此为催化剂研究了以吲哚为原料的芦竹碱的合成,收率可达81.6%,催化剂连续使用4次收率基本维持不变。研究结果表明,在芦竹碱的合成反应中离子液体催化剂相比质子酸催化,具有环境友好,催化活性可接受,可重复利用的优良性能。

关键词：离子液体芦竹碱催化合成

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七元瓜环与芦竹碱的主客体相互作用

化学研究与应用 2016年第4期28卷 497-502页

作者：邵琳罗玉洁董南贵州大学化学与化工学院贵州贵阳550025 贵州大学贵州省大环化学及超分子化学重点实验室贵州贵阳550025

利用紫外可见吸收光谱法和荧光光谱法分别考察了七元瓜环(Q[7])与芦竹碱(Gramine)在溶液中的主客体相互作用;考察了p H值对主客体相互作用的影响,并利用摩尔比法和Job法计算了主客体相互作用的作用比以及稳定常数;利用等温量热滴定法进... 详细信息

利用紫外可见吸收光谱法和荧光光谱法分别考察了七元瓜环(Q[7])与芦竹碱(Gramine)在溶液中的主客体相互作用;考察了p H值对主客体相互作用的影响,并利用摩尔比法和Job法计算了主客体相互作用的作用比以及稳定常数;利用等温量热滴定法进一步考察了Q[7]与Gramine主客体相互作用的热力学参数。实验结果表明Gramine与Q[7]在很宽的p H介质条件下(2碱性溶液中则形成1∶1的主客体配合物。Gramine与Q[7]的主客体相互作用过程主要是以焓驱动为主的过程。相溶解度实验的结果表明当Q[7]的浓度为1.0×10^(-3)mol·L^(-1)时,可使Gramine的溶解度增大82倍。

关键词：芦竹碱七元瓜环光谱法主客体相互作用等温量热滴定

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微波辅助法合成芦竹碱

农药 2014年第3期53卷 176-178页

作者：尹晓刚吴伟吴江秦舒浩陈卓贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室贵阳550001 国家复合改性聚合物材料工程技术研究中心贵阳550014

[目的]研究芦竹碱的微波辅助合成方法。[方法]以吲哚和二甲胺、甲醛为原料,使用乙酸作为催化剂,以微波辅助方法合成芦竹碱,考察了催化剂、溶剂、温度、反应时间、原料摩尔比对产率的影响。[结果]产率最高达到98.1%,产物通过红外、核磁... 详细信息

[目的]研究芦竹碱的微波辅助合成方法。[方法]以吲哚和二甲胺、甲醛为原料,使用乙酸作为催化剂,以微波辅助方法合成芦竹碱,考察了催化剂、溶剂、温度、反应时间、原料摩尔比对产率的影响。[结果]产率最高达到98.1%,产物通过红外、核磁进行表征。[结论]微波辅助法合成芦竹碱操作简便、收率高、用时短、符合绿色化学的要求。

关键词：芦竹碱微波曼尼希反应

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超声辅助法合成芦竹碱

广西师范大学学报（自然科学版） 2016年第1期34卷 106-111页

作者：尹晓刚吴小云王野陈治明陈卓贵州师范大学化学与材料科学学院贵州贵阳550001 贵州师范大学贵州省功能材料化学重点实验室贵州贵阳550001

以二甲胺、甲醛及吲哚为原料,对超声条件下合成芦竹碱的方法进行研究,考察催化剂、溶剂、温度、超声时间、原料物质的量之比等对产率的影响。实验结果表明:在反应温度45℃,超声时间5min,乙酸作催化剂,二甲胺、甲醛、吲哚和催化剂物质的... 详细信息

以二甲胺、甲醛及吲哚为原料,对超声条件下合成芦竹碱的方法进行研究,考察催化剂、溶剂、温度、超声时间、原料物质的量之比等对产率的影响。实验结果表明:在反应温度45℃,超声时间5min,乙酸作催化剂,二甲胺、甲醛、吲哚和催化剂物质的量之比为2.0∶2.0∶1.0∶2.5的最优条件下,芦竹碱的产率为98.4%,并通过红外、核磁等对产物进行表征。对反应进行了放大,结果表明反应在十克级产率未明显下降。与现有合成芦竹碱的方法相比,超声辅助法合成芦竹碱具有操作简便、收率高、用时短等优点,有潜在的应用前景。

关键词：芦竹碱超声曼尼希反应

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响应面法优化芦竹中芦竹碱提取工艺

食品工业 2020年第4期41卷 47-51页

作者：李琳杨培龙李秀梅潘方方闫海洁中国农业科学院饲料研究所北京100081

为了提高芦竹中芦竹碱提取得率,采用单因素试验测定超声功率、超声时间、超声温度、料液比、乙醇体积分数、p H对芦竹碱得率的影响。利用三因素三水平的响应面试验对提取条件进行优化。结果显示,芦竹碱最佳提取条件为:超声功率600 W、... 详细信息

为了提高芦竹中芦竹碱提取得率,采用单因素试验测定超声功率、超声时间、超声温度、料液比、乙醇体积分数、p H对芦竹碱得率的影响。利用三因素三水平的响应面试验对提取条件进行优化。结果显示,芦竹碱最佳提取条件为:超声功率600 W、超声时间50 min、乙醇体积分数60%、超声温度50℃、液料比值40 mL/g、pH 5。在此条件下芦竹碱提取得率为1.00%。说明该工艺稳定,重现性好。

关键词：芦竹芦竹碱响应面优化提取工艺

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负载型蒙脱土催化芦竹碱的微波合成

合成化学 2015年第6期23卷 543-546页

作者：吴伟吴小云吴江尹晓刚陈卓贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室贵州贵阳550001

以吲哚(1)、甲醛(2)和二甲胺(3)为原料,固载蒙脱土(MMT)/路易斯酸(L)为催化剂,通过微波辐射合成了芦竹碱(4),其结构经1H NMR确证。考察了MMT/L、反应温度、反应时间、溶剂和物料比r[n(1)∶n(2)∶n(3)]对4产率的影响。结果表明:在最优反... 详细信息

以吲哚(1)、甲醛(2)和二甲胺(3)为原料,固载蒙脱土(MMT)/路易斯酸(L)为催化剂,通过微波辐射合成了芦竹碱(4),其结构经1H NMR确证。考察了MMT/L、反应温度、反应时间、溶剂和物料比r[n(1)∶n(2)∶n(3)]对4产率的影响。结果表明:在最优反应条件[甲醇为溶剂,MMT/Zn Cl2为催化剂,MMT/Zn Cl218 mg,1 1mmol,r=1.0∶1.3∶1.3,于50℃反应10 min]下合成4,产率93.8%。MMT/Zn Cl2循环使用3次,4产率60.0%

关键词：蒙脱土路易斯酸微波合成芦竹碱

5,6-二氟芦竹碱及其类似物的合成、活性研究与安全性评价

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5,6-二氟芦竹碱及其类似物的合成、活性研究与安全性评价

作者：卢雅婷浙江海洋学院

学位级别：硕士

海洋防污剂是海洋防污涂料实现防污作用的关键成分之一,同时又会对海洋生物和食品安全产生潜在的风险。本论文制备了两种新型防污剂5,6-二氟芦竹碱(DFG)和N,N-二甲基-3,4-二氯苄胺(DCDMA),并通过FTIR、NMR等仪器分析手段对所得产物的结... 详细信息

海洋防污剂是海洋防污涂料实现防污作用的关键成分之一,同时又会对海洋生物和食品安全产生潜在的风险。本论文制备了两种新型防污剂5,6-二氟芦竹碱(DFG)和N,N-二甲基-3,4-二氯苄胺(DCDMA),并通过FTIR、NMR等仪器分析手段对所得产物的结构进行了表征。探讨了不同因素对实验结果的影响,并优化了这两种化合物的最佳合成条件。通过抑菌、抑藻和抑制贻贝附着实验考察了两种新型防污剂的防污性能,并采用褐鲉菖、小鼠短期急性毒性实验探究了两种防污剂的使用安全性,研究了其对海洋生物和食品安全产生潜在的风险。(1)本论文分别以实验室分离得到的海洋菌株、海洋微藻和紫贻贝为试验生物,以TBTO为对照,考察了实验室制备的两种新型防污剂的防污性能。实验结果表明,5,6-二氟芦竹碱(DFG)对W-1(施式假单胞菌Pseudomonas stutzeri)和F-6(蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus)的IC50值为0.726 mg·m L-1、0.602 mg·m L-1;N,N-二甲基-3,4-二氯苄胺(DCDMA)的IC50值分别为0.214 mg·m L-1、0.732 mg·m L-1;已禁用了的防污剂TBTO的IC50值则为0.0822μg·m L-1、0.0692μg·m L-1。DFG对绿藻(Chlorella vulgaris Beij)和莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)的MIC值范围分别为2μg·m L-1、>3μg·m L-1;DCDMA对绿藻和莱茵衣藻的MIC值范围相同均为1μg·m L-1;而TBTO的MIC值范围分别为0.1.5μg·m L-1、Diuron>TGB>DCDMA。(2)本论文分别以以褐鲉菖、小鼠为受试生物,考察了两种新型防污剂的使用安全性。将褐菖鲉暴露于DFG和DCDMA试液中,得到96h的LC50值均处于1.0mg·L-10.0 mg·L-1之间,安全浓度分别为1.22 mg·L-1和2.80 mg·L-1。根据我国危险化学品鱼类急性毒性分级试验方法 GB/T 21281-2007,两种新型防污剂均属于急性毒性II级。采用腹腔注射的方式对小鼠半数致死量LD50进行测定,得到DFG和DCDMA对小鼠的LD50分别为132.205、24.118 mg·kg-1。本论文研究开发了新型防污剂,并为其使用提供了应用性能和安全性能数据。

关键词：芦竹碱合成防污生态风险

氨基磺酸催化吲哚Mannich反应绿色合成芦竹碱

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农药 2012年第6期51卷 422-423页

作者：李济澜吴有刚陈定梅六盘水师范学院化学与化工系贵州六盘水553004

【目的】介绍芦竹碱的一种绿色合成方法。【方法】固体酸氨基磺酸作催化剂，吲哚、甲醛、二甲胺3组分在水溶液中发生Mannich反应，30-40℃下合成芦竹碱。【结果】经过实验优化了反应条件，产物经Ms和1HNMR得到确认，产率达82％。【结论... 详细信息

【目的】介绍芦竹碱的一种绿色合成方法。【方法】固体酸氨基磺酸作催化剂，吲哚、甲醛、二甲胺3组分在水溶液中发生Mannich反应，30-40℃下合成芦竹碱。【结果】经过实验优化了反应条件，产物经Ms和1HNMR得到确认，产率达82％。【结论】该方法绿色环保，成本低，产率高，条件温和，工艺简单，适合工业化生产。

关键词：氨基磺酸吲哚 Mannich反应芦竹碱