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节律紊乱与多囊卵巢综合征发病相关性及机制研究

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节律紊乱与多囊卵巢综合征发病相关性及机制研究

作者：储维薇上海交通大学

学位级别：硕士

研究背景多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的妇科内分泌及代谢紊乱性疾病,是引起女性不孕的重要因素之一,全球范围内PCOS发病率约为10～15%,国内育龄期女性PCOS发病率约为5.61%。多囊卵巢综合征主要... 详细信息

研究背景多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的妇科内分泌及代谢紊乱性疾病,是引起女性不孕的重要因素之一,全球范围内PCOS发病率约为10～15%,国内育龄期女性PCOS发病率约为5.61%。多囊卵巢综合征主要表现为月经稀发、多毛、痤疮等高雄激素临床表现或高雄激素血症、超声下卵巢多囊样表现。PCOS不但影响患者生殖功能,相关的代谢综合征如胰岛素抵抗、糖脂代谢异常、心血管疾病发病率也相应升高。遗传因素和环境因素相互作用导致成年女性发生PCOS,但其确切病因仍不清楚。近来,生物节律在女性生育中的作用越来越受到关注。生物节律参与调节月经周期、排卵、胚胎着床和妊娠维持。节律紊乱可影响女性正常生殖功能,导致月经不规律、血清中卵泡刺激素和黄体生成素水平改变,早产和生育力下降。现代生活习惯下,许多人需要经常乘飞机跨时区旅行,或需要昼夜轮班工作,在这种情况下会出现机体内部昼夜节律系统紊乱,引起一系列健康问题。有研究发现,需要昼夜轮班工作女性常出现月经周期缩短,伴有痛经以及诸多代谢性疾病如胰岛素抵抗、糖耐量降低等,这些因素与PCOS密切相关。目前研究多阐述节律紊乱与PCOS相关的临床表现之间存在相关性,关于生物节律异常在PCOS相关病理生理变化过程中是否存在作用及其具体机制仍不明确。与生物节律密切相关的褪黑素是否参与这一过程,褪黑素受体是否参与PCOS相关病理生理改变有待研究。另一方面,多项研究发现PCOS患者肠道菌群存在明显改变,并与多项临床指标密切相关,提示肠道微生物在PCOS的发生发展中亦可能存在一定作用。本课题旨在研究生物节律紊乱与PCOS发生发展的关联性,并从分子机制角度探讨褪黑素及其受体在PCOS高雄激素血症形成过程中可能发挥的作用、解析肠道菌群与PCOS相关病理变化之间的联系。研究方法1.节律紊乱多囊卵巢综合征模型的构建:我们采用90只6周龄的SD(Sprague Dawley)大鼠建立节律紊乱动物模型。所有大鼠在上海交通大学医学院附属仁济医院动物房SPF环境中适应性饲养一周后开始正式实验。所有大鼠随机平均分配至对照组、光照组、黑暗组,每组30只大鼠。对照组大鼠在12小时光照/12小时黑暗、光照组大鼠在24小时持续光照、黑暗组大鼠在24小时持续黑暗环境中饲养10周。实验过程中,持续测量每组大鼠体重增长情况、动情周期、糖耐量等指标。根据给予光照时刻(zeitgeber time,ZT;8:00给予光照记为ZT0)每隔4h分别收集ZT0、ZT4、ZT8、ZT12、ZT16、ZT20共6个时间点的大鼠血清及卵巢组织,分别检测性激素、进行切片HE染色以确定节律紊乱与PCOS的发生之间是否存在关联。2.持续黑暗引起大鼠高雄激素血症机制研究:采用第一部分中各组模型大鼠卵巢组织,研磨后通过q RT-PCR检测褪黑素受体在m RNA水平的表达差异,并检测大鼠血清中褪黑素浓度以了解节律紊乱对褪黑素及其受体表达的影响。另一方面,检测卵巢局部激素合成酶CYP17A1及CYP19A1的表达情况,明确高雄激素血症的形成原因。利用KGN细胞系为细胞模型,进行敲低、过表达基因MTNR1A等实验,通过q RT-PCR和Western Blot等方法研究MTNR1A对芳香化酶的影响及具体作用机制。3.肠道菌群与持续光照引起的大鼠多囊卵巢综合征样变化相关性研究采用6周龄的雌性SD(Sprague Dawley)大鼠共22只,所有大鼠在上海交通大学医学院附属仁济医院动物房SPF环境下适应性饲养一周后平均分配至对照组(L/D group)、光照组(L/L group),每组11只。对照组大鼠在12小时光照/12小时黑暗环境、光照组大鼠在24小时持续光照环境中饲养4周。持续检测每组大鼠体重增长情况、动情周期、糖耐量等指标。四周后检测各组大鼠血清睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素、抗苗勒管激素等内分泌激素指标及卵巢局部形态学变化。从对照组、光照组大鼠中均随机挑选5只大鼠,从实验开始前至实验结束时于每周同一时间收集它们的肠道粪便标本用于16S r RNA测序分析。研究结果1.节律紊乱模型大鼠的构建与多囊卵巢综合征相关性:经过十周干预后,光照组及黑暗组大鼠卵巢质量和体重与对照组相比均未有差异。光照组大鼠动情周期明显紊乱,而黑暗组大鼠出现动情周期延长。与对照组相比,两组大鼠在卵巢形态方面均出现明显变化,包括卵巢多囊样改变、卵泡壁变薄、卵泡异常扩张。在内分泌激素方面,光照组、黑暗组大鼠均出现血清LH浓度升高,LH/FSH比值上升。与对照组相比,黑暗组大鼠血清总睾酮浓度上升,空腹血糖水平升高。两组大鼠均出现类PCOS样改变。2.持续黑暗引起大鼠高雄激素血症机制研究:(1)黑暗组大鼠血清中褪黑素浓度无明显改变;在m RNA水平上,ZT16点时卵巢整体褪黑素受体Mtnr1a表达量低于对照组;免疫组化实验显示卵巢颗粒细胞中MTNR

关键词：节律紊乱多囊卵巢综合征高雄激素血症褪黑素受体肠道菌群

睡眠-觉醒节律紊乱下注意诱发脑电特征分析与识别

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航天医学与医学工程 2021年第6期34卷 439-447页

作者：邵舒羽吴锦涛周前祥柳忠起张立伟北京物资学院物流学院北京101149 北京航空航天大学生物医学工程学院北京100191 中国科学院心理研究所行为科学重点实验室北京100101

目的研究特殊职业人员睡眠-觉醒节律紊乱下执行空间注意定向任务时脑电信号的变化特性。方法实验室模拟36 h完全睡眠剥夺和自然生物节律紊乱实验,采集20名受试者完成静息态任务和空间注意定向任务的绩效数据和脑电数据,然后对绩效数据... 详细信息

目的研究特殊职业人员睡眠-觉醒节律紊乱下执行空间注意定向任务时脑电信号的变化特性。方法实验室模拟36 h完全睡眠剥夺和自然生物节律紊乱实验,采集20名受试者完成静息态任务和空间注意定向任务的绩效数据和脑电数据,然后对绩效数据和脑电数据进行分析并采用线性判别式分析法、最近临近法、支持向量机法对脑电数据进行分类。结果在完全睡眠剥夺后受试者的反应时显著延长、正确率显著降低(P节律紊乱后反应时和正确率都有所恢复,正确率没有恢复到常规水平;与常规环境相比,36h完全睡眠剥夺环境和自然生物节律紊乱环境下注意力水平和注意方向的脑电样本熵特征均发生变化,基于径向基核函数的支持向量机分类器(SVM-R)的准确率更高。结论在睡眠剥夺和自然生物节律紊乱环境下大脑复杂度会变小;样本熵脑电特征提取方法和SVM-R分类方法可以作为特殊职业人员执行注意任务时的个体作业脑电变化检测及分类的有效方法。

关键词：睡眠剥夺节律紊乱注意脑电特征分类

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生物节律紊乱与肿瘤发生的原由探秘

中国科学：生命科学 2021年第12期51卷 1721-1733页

作者：彭飞崔柏苏柯予张晓雨王岑心刘强大连医科大学肿瘤干细胞研究院大连116044

生物节律是维持生物体各项生理功能内稳态的重要保障,调控重要的日常生物过程和行为.近年来,由于外界环境变化和不良生活方式引起的机体生物节律紊乱已成为导致多种疾病的重要原因,其中节律紊乱与肿瘤发生发展具有密切关联.研究表明,生... 详细信息

生物节律是维持生物体各项生理功能内稳态的重要保障,调控重要的日常生物过程和行为.近年来,由于外界环境变化和不良生活方式引起的机体生物节律紊乱已成为导致多种疾病的重要原因,其中节律紊乱与肿瘤发生发展具有密切关联.研究表明,生物节律紊乱通过打破机体的基因表达、代谢方式、免疫应答、神经内分泌和肠道菌群等方面的生理平衡而促进肿瘤的恶性进展,其中节律反馈机制的失调是打破生物节律"阴阳"平衡引起肿瘤恶化的普遍规律.因此,通过行为干预恢复生物体节律、抗肿瘤药物时间疗法的运用和靶向生物钟基因药物的开发已成为利用时间生物学治疗癌症的重要方向.综上,本文将系统性地总结节律紊乱与肿瘤调控之间的关系,并为时间生物学在肿瘤领域的应用提供新的研究视角和治疗策略.

关键词：生物钟肿瘤节律紊乱生活方式癌症治疗

电针调整迟后性光暗周期转移后节律紊乱的时相特征及其对SCN内PER1蛋白稳定性调控作用的研究

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电针调整迟后性光暗周期转移后节律紊乱的时相特征及其对SCN内PER...

作者：朱丽成都中医药大学

学位级别：硕士

目的：揭示电针调整金黄地鼠迟后性光暗周期转移后节律紊乱的时相特征及作用机制。方法：导引叙利亚金黄地鼠转轮活动与光暗周期同步,运用定期推迟8小时关灯的方法复制昼夜节律紊乱模型,比较研究不同时相点电针“百会”穴、“长强... 详细信息

目的：揭示电针调整金黄地鼠迟后性光暗周期转移后节律紊乱的时相特征及作用机制。方法：导引叙利亚金黄地鼠转轮活动与光暗周期同步,运用定期推迟8小时关灯的方法复制昼夜节律紊乱模型,比较研究不同时相点电针“百会”穴、“长强”穴对迟后性光暗周期转移后金黄地鼠自发活动量及节律的影响。并采用western blot方法检测SCN内PER1蛋白表达量、CKIε表达量、PER1蛋白磷酸化水平,观察在ZT12电针对SCN内PER1蛋白稳定性的影响。结果：1.在模拟迟后性光暗周期转移后,金黄地鼠的起始活动均向后漂移,各组动物不同时相点的漂移幅度范围为116.75-378.75分钟,平均日活动量均减少。2.在ZT0、ZT4、ZT16,电针组与捆绑组比较,虽然调整节律所用天数略小于捆绑组,但是两者无统计学意义：在ZT20,电针组再同步所用天数与捆绑组相当,两者比较无统计学意义：在ZT8、ZT12这两个时相点,电针组再同步所用天数与捆绑组相比有统计学差异（P＜0.05）,有明显促进金黄地鼠自发活动节律再同步的作用;仅在ZT12,电针组活动量与捆绑组有统计学差异（P＜0.05）。3.模型组SCN内PER1蛋白表达量与空白组比较明显增加,有显著差异（P＜0.05）。在ZT12电针后SCN内PER1蛋白明显减少,电针组与模型组、捆绑组比较均有统计学差异（P＜0.05）,与空白组比较无统计学意义;模型组CKIε表达量、PER1蛋白磷酸化水平较空白组明显下调,有显著差异（P＜0.05）：在ZT12电针组与模型组、捆绑组比较,CKIε表达量、PER1蛋白磷酸化水平明显升高（P＜0.05）,与空白组比较无统计学差异。结论：1.电针有增加迟后性昼夜节律紊乱金黄地鼠活动量和促进节律再同步的作用;2.电针引导节律再同步有明显的依时相性,其最佳时间是ZT12（20：00）3.电针引导节律再同步的作用机制可能是：通过上调SCN内的CKI￡表达量及PER1蛋白磷酸化水平,使PER1蛋白滞留在胞浆,进而被降解,致使其无法进入细胞核发挥负反馈作用,从而促进节律再同步。

关键词：电针节律紊乱相位迟后 PER1蛋白 CKIε

节律紊乱动脉粥样硬化小鼠钟基因和脂质代谢基因研究

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节律紊乱动脉粥样硬化小鼠钟基因和脂质代谢基因研究

第八届海峡两岸心血管科学研讨会

作者：商占仙陆超陈思峰钱睿哲复旦大学上海医学院生理与病理生理系

目的观察昼夜节律紊乱小鼠动脉粥样硬化模型生物钟基因及脂质代谢基因表达改变并探讨其机制。方法采用apoE′和57BL/6J小鼠通过光照变化建立生物节律紊乱动脉粥样硬化小鼠模型。用6周龄apoE′雄性小鼠24只分两组,一组给予普通膳食,另一... 详细信息

目的观察昼夜节律紊乱小鼠动脉粥样硬化模型生物钟基因及脂质代谢基因表达改变并探讨其机制。方法采用apoE′和57BL/6J小鼠通过光照变化建立生物节律紊乱动脉粥样硬化小鼠模型。用6周龄apoE′雄性小鼠24只分两组,一组给予普通膳食,另一组西方类型膳;24只C57BL/6J雄性同龄小鼠作对照,分两组饲养。小鼠均给予12 h光照12 h黑暗两周、12 h黑暗12 h光照两周、12h光照12 h黑暗两周,共6周。在ZT0、ZT4、ZT8、ZT12、ZT16、ZT20共6个时间点,测血清葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白;取主动脉弓和动脉起始段做冰冻切片油红O染色检测动脉粥样斑块;取心脏、肝脏、下丘脑和附睾脂肪垫,测生物钟mClock、mBmal1、mPer2、mCry1、mRev-erbα和脂质代谢基因mpparα、mpparγ、mrorα、mrxrγ及sirt1表达变化。结果西方类型膳生物节律紊乱的apoE′小鼠主动脉弓处见明显的粥样易损斑块。血清葡萄糖、总胆固醇以及低密度脂蛋白均高于普食饲养组。mClock基因在apoE′敲除小鼠肝脏、下丘脑中表达量明显高于C57BL/6J组小鼠,在心脏和脂肪组织中的表达明显低于C57BL/6J组小鼠。mBmal1、mPer2、mCry1、mRev-erbα均表现出昼夜节律性,但apoE′小鼠与C57BL/6J组小鼠之间节律的振幅以及相位明显不同。pparγ在心脏和肝脏总表达量和昼夜节律振幅C57BL/6J小鼠大于apoE′小鼠。动脉粥样硬化apoE′小鼠sirt1基因昼低夜高表达节律发生相位改变。结论（1）生物钟紊乱的动脉粥样硬化小鼠肝脏和下丘脑中mClock基因24h总表达量升高。mBmal1在动脉粥样硬化apoE′小鼠心脏表达高峰较对照组相差12h,mPer2表达高峰出现时间对应着mBmal1表达低谷出现时间。（2）动脉粥样硬化apoE′小鼠心脏和肝脏ppar-γ表达量明显减少,ppar-α表达量增高振幅增大。核心生物钟相位可能通过改变ppars表达量来影响脂质代谢。（3）动脉粥样硬化小鼠sirt1表达高峰的移位尤其是sirt1凌晨表达量减少可能是急性心血管事件凌晨高发的原因之一。

关键词：基因生物钟脂质代谢动脉粥样硬化节律紊乱

来源： cnki会议评论

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松果体素的节律与阿尔茨海默病

生物化学与生物物理进展 2012年第8期39卷 796-803页

作者：周江宁刘雅静中国科学院脑功能与脑疾病重点实验室中国科学技术大学生命科学学院合肥230027

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者常伴有生物节律的紊乱,且紊乱的昼夜节律与患者的认知功能损伤显著相关.松果体素水平降低及昼夜节律紊乱发生在AD早期,并与早期病理改变相关.基于松果体素的神经保护作用,给AD患者补充松果体... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者常伴有生物节律的紊乱,且紊乱的昼夜节律与患者的认知功能损伤显著相关.松果体素水平降低及昼夜节律紊乱发生在AD早期,并与早期病理改变相关.基于松果体素的神经保护作用,给AD患者补充松果体素结合光治疗可以延缓AD认知功能的损伤,至少与已知的抗痴呆药物具有类似的效应.本文系统综述松果体素的节律失调与阿尔茨海默病的关系.

关键词：阿尔茨海默病松果体素节律紊乱治疗

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轮班工作相关性肿瘤的流行病学研究

中华劳动卫生职业病杂志 2009年第3期27卷 179-181页

作者：李平暨南大学医学院护理系广州510632

轮班可以引起人体节律紊乱，影响正常的生理、心理活动，从而导致相关疾病的发生。上世纪90年代兴起的时间生物学研究将轮班的负面影响集中于睡眠障碍、胃肠疾病、心理失调等，认为轮班不仅降低了轮班人员对工作的适应性和耐受性，而且... 详细信息

轮班可以引起人体节律紊乱，影响正常的生理、心理活动，从而导致相关疾病的发生。上世纪90年代兴起的时间生物学研究将轮班的负面影响集中于睡眠障碍、胃肠疾病、心理失调等，认为轮班不仅降低了轮班人员对工作的适应性和耐受性，而且与一些急、慢性疾病的发生密切相关。

关键词：轮班工作流行病学肿瘤时间生物学节律紊乱心理活动相关疾病睡眠障碍

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当心“冬季抑郁症”的偷袭

健康 2023年第12期 40-41页

作者：赵茜首都医科大学附属北京安定医院抑郁症治疗中心

天冷了,不想起床、不想工作、不想出门,电视懒得看、游戏不想玩、手机越刷心情越焦躁……总之过去有吸引力的东西都变得黯然失色,做什么都提不起劲儿来。如果您出现了上述症状,需要警惕“冬季抑郁症”。“冬季抑郁症”是一种季节性的情... 详细信息

天冷了,不想起床、不想工作、不想出门,电视懒得看、游戏不想玩、手机越刷心情越焦躁……总之过去有吸引力的东西都变得黯然失色,做什么都提不起劲儿来。如果您出现了上述症状,需要警惕“冬季抑郁症”。“冬季抑郁症”是一种季节性的情绪失调。它是指因为冬季阳光照射少,人体的生物钟不适应日照时间缩短的变化,导的偷袭致生理节律紊乱和内分泌失调,继而出现情绪状态的紊乱。

关键词：内分泌失调冬季抑郁症日照时间情绪状态生物钟情绪失调阳光照射节律紊乱

电针对模拟慢性轮班光暗周期超前性转移后大鼠DMH、LHb内PKR2表达的影响

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时珍国医国药 2019年第3期30卷 744-747页

作者：景明夷刘见南蔡定均赵征宇成都中医药大学针灸推拿学院四川成都610075 成都市温江区中医院四川成都611130

目的从SCN时间信号输出核团的角度,研究电针调整慢性轮班型节律紊乱的作用机理。方法运用正常光暗周期导引32只SD大鼠转轮活动与其同步后,对除空白组外的24只动物,采用超前性光暗周期转移方法,造模成慢性轮班型节律紊乱模型。再根据大... 详细信息

目的从SCN时间信号输出核团的角度,研究电针调整慢性轮班型节律紊乱的作用机理。方法运用正常光暗周期导引32只SD大鼠转轮活动与其同步后,对除空白组外的24只动物,采用超前性光暗周期转移方法,造模成慢性轮班型节律紊乱模型。再根据大鼠转轮活动峰相位转移量将24只造模动物随机分为模型组、捆绑组和电针组,每组各8只。电针组在ZT4(11:00)电针内关、足三里穴,采用免疫组化检测各组大鼠DMH及LHb内PKR2表达量。结果造模后,各组动物转轮活动峰相位均向前转移,平均转移量在241.37～256.25分钟之间,且各组之间平均转移量无统计学差异。模型组动物DMH内PKR2蛋白的表达量较空白组显著上升(P0.05),与模型组比较有统计学差异(P0.05),与模型组比较有统计学差异(P节律与光-暗周期再同步。

关键词：电针节律紊乱 DMH LHb PKR2