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抗病毒治疗对HIV-1感染者调节B细胞和记忆B细胞免疫平衡的影响

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中国艾滋病性病 2016年第3期22卷 160-164页

作者：康文臻党便利李媛李建辉汪春付白帆毛卓君姚娜谢玉梅郝春秋孙永涛第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心西安710038

目的探讨抗反转录病毒治疗(ART)前后,艾滋病病毒1型(HIV-1)感染者外周血中调节B细胞(Breg)和记忆B细胞(Bmem)的平衡,以及白介素-10(IL-10)表达水平与HIV-1感染疾病进展的关系。方法选择30例未治疗的HIV-1感染者,于ART治疗前和治疗12周,... 详细信息

目的探讨抗反转录病毒治疗(ART)前后,艾滋病病毒1型(HIV-1)感染者外周血中调节B细胞(Breg)和记忆B细胞(Bmem)的平衡,以及白介素-10(IL-10)表达水平与HIV-1感染疾病进展的关系。方法选择30例未治疗的HIV-1感染者,于ART治疗前和治疗12周,分离外周血单个核细胞(PBMC),用流式细胞术(FCM)检测CD19+CD24hi CD38hi B细胞、CD19+CD24hi CD38loB细胞的及CD19+IL-10+B细胞比例的变化;用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定培养上清中IL-10水平,与健康对照组比较。结果相对于健康对照组,感染HIV-1后,CD19+CD24hi CD38hi B细胞的比例(P=0.0001)、Breg/Bmem比值(P<0.0001)及上清中IL-10水平(P=0.0028)均升高,而CD19+CD24hi CD38loB细胞的比例(P=0.0005)显著降低,差异具有统计学意义。ART开展12周后,CD19+CD24hi CD38hi B细胞的比例(P=0.0069)、Breg/Bmem比值(P=0.0012)及上清中IL-10水平(P=0.041)均显著降低,且上清中IL-10水平与Breg(R2=0.1347,P=0.0039)的比例呈正相关性,而与Bmem细胞的比例呈显著负相关(R2=0.1705,P=-0.001)。结论 HIV-1感染改变了CD19+CD24hi CD38hi B细胞的比例、其相关细胞因子IL-10的表达水平,并破坏了Breg/Bmem平衡;经过ART治疗后,CD19+CD24hi CD38hi B细胞的比例与其相关细胞因子IL-10的表达水平及Breg/Bmem平衡可以得到逐渐恢复。

关键词：艾滋病病毒1型 B调节细胞记忆B细胞抗病毒治疗白细胞介素-10

新疆乌鲁木齐市2014年HIV-1耐药毒株传播分析

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中国艾滋病性病 2016年第8期22卷 586-588页

作者：佐合拉.吐尔地廖玲洁孙磊张艺邢辉新疆维吾尔自治区疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心乌鲁木齐830002 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心北京102206 乌鲁木齐市疾病预防控制中心艾滋病性病防治科乌鲁木齐830026

目的调查乌鲁木齐市2014年艾滋病病毒1型（HIV-1）耐药毒株的传播情况。方法参考世界卫生组织（WHO）的艾滋病传播性耐药调查方法,按确证时间顺序采集当年16～25岁新确证HIV-1感染者全血样本33份,分离血浆,提取病毒基因组RNA,扩增包... 详细信息

目的调查乌鲁木齐市2014年艾滋病病毒1型（HIV-1）耐药毒株的传播情况。方法参考世界卫生组织（WHO）的艾滋病传播性耐药调查方法,按确证时间顺序采集当年16～25岁新确证HIV-1感染者全血样本33份,分离血浆,提取病毒基因组RNA,扩增包含完整蛋白酶编码区和反转录酶1～250氨基酸基因区的pol基因片段并测序,利用Mega 6.0软件,通过与参考株pol序列构建进化树确定HIV-1亚型,pol序列与Stanford耐药数据库中的共享序列进行比对,利用WHO提供的CPR 5.0软件分析传播性耐药突变位点和耐药程度。结果检测的33份样本中成功获得序列的有32份,亚型以CRF07-BC（50.0%,16/32）为主,其次是CRF01-AE（34.4%,11/32）。32份样本中只有1份出现了耐药传播相关的突变位点,耐药传播率为3.1%（1/32）。结论乌鲁木齐市2014年的耐药传播水平较低,但应继续定期进行HIV-1耐药毒株传播的监测,了解HIV-1耐药毒株传播的动态变化。

关键词：艾滋病病毒1型耐药性检测抗反转录病毒治疗传播性耐药

IFN-λs及其JAK-STAT信号通路中相关分子在MSMHIV-1感染病人的变化规律

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中国艾滋病性病 2017年第3期23卷 194-198页

作者：赵国宪刘利锋李威粟斌张彤吴昊首都医科大学附属北京佑安医院北京100069 首都医科大学北京佑安医院感染中心艾滋病研究北京市重点实验室北京100069

目的研究男男性行为者(MSM)艾滋病(AIDS)病人急性期、慢性期外周血单核细胞(PBMC)中的干扰素(IFN)及其JAK-STAT信号传导通路中相关分子,以期发现IFN-λs、IFN-λR及相关基因、蛋白在HIV不同感染时期的变化规律。方法收集PBMC标本,用实... 详细信息

目的研究男男性行为者(MSM)艾滋病(AIDS)病人急性期、慢性期外周血单核细胞(PBMC)中的干扰素(IFN)及其JAK-STAT信号传导通路中相关分子,以期发现IFN-λs、IFN-λR及相关基因、蛋白在HIV不同感染时期的变化规律。方法收集PBMC标本,用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)及流式细胞术方法分析IFN-α/βR2、IFN-γReceptor 1、IFN-λR1、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6、IRF9、Mx1、OAS1信使核糖核酸(mRNA)及蛋白的表达。结果对20例急性HIV-1感染(AHI)病人、24例慢性HIV-1感染(CHI)病人、22例健康对照(HC)的PBMC标本进行分析,RT-PCR结果显示,在急性HIV-1感染患者中,IFN-αR2、IFN-γReceptor1、IFN-λR1、STAT1、MX1的mRNA水平高于健康对照组(分别为6.03、9.89、8.20、7.03、5.89倍)(P病毒载量呈正相关(R=0.43,P=0.005)。流式细胞术结果显示,在急性HIV-1感染患者中,IFN-αR2、IFN-γReceptor1、IFN-λR1、STAT1的蛋白水平高于健康对照组(P病进展相关。

关键词：艾滋病病毒1型 IFN-λ 信号通路疾病进展

2017年克拉玛依市HIV感染新发病例亚型分析

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中国艾滋病性病 2018年第10期24卷 1051-1052页

作者：刘佳郭秀梅胡俊克拉玛依市疾病预防控制中心

艾滋病病毒I型(HIV-1)是目前全球HIV主要流行毒株,M组是其主要亚型组,包括A1、A2、A3、A4、B、C、D、F1、F2、G、H、J和K亚型[1]。随着对M组病毒研究的深入,又发现了不同亚型及同一亚型不同毒株之间的基因重组现象,称之为流行重组形式(C... 详细信息

艾滋病病毒I型(HIV-1)是目前全球HIV主要流行毒株,M组是其主要亚型组,包括A1、A2、A3、A4、B、C、D、F1、F2、G、H、J和K亚型[1]。随着对M组病毒研究的深入,又发现了不同亚型及同一亚型不同毒株之间的基因重组现象,称之为流行重组形式(Circulating recombinant forms,CRFs),主要流行于我国的HIV-1毒株有B、C、01_AE、07_BC、08_BC[2]。新疆作为我国艾滋病流行和传播较广泛的地区,07_BC为主要流行亚型[3]。为了揭示克拉玛依市HIV流行和变异规律,对2017年克拉玛依市HIV感染新发病例毒株流行分布和进化趋势进行分析。

关键词：艾滋病病毒1型 env基因亚型

四川省2014年HIV-1分子流行病学调查

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中国艾滋病性病 2016年第12期22卷 946-949页

作者：苏玲杨洪胡莹叶黎袁丹魏东兵周更生余佳刘红露秦光明梁姝四川省疾病预防控制中心成都610041

目的了解四川省艾滋病病毒Ⅰ型(HIV-1)流行毒株的亚型、人群和地域分布。方法通过抽样调查的方法,采集2014年7-9月新报告的、未经抗病毒治疗的HIV-1感染者的血样400份,采用巢式聚合酶链反应(Nested PCR)扩增HIV-1 pol和gag基因区,对获... 详细信息

目的了解四川省艾滋病病毒Ⅰ型(HIV-1)流行毒株的亚型、人群和地域分布。方法通过抽样调查的方法,采集2014年7-9月新报告的、未经抗病毒治疗的HIV-1感染者的血样400份,采用巢式聚合酶链反应(Nested PCR)扩增HIV-1 pol和gag基因区,对获得的核酸序列进行系统进化分析。比较不同亚型毒株感染者首次随访的CD4^+T淋巴细胞(简称CD4细胞)水平。结果四川省HIV-1流行毒株的亚型有:CRF07_BC(58.22%)、CRF01_AE(29.50%)、CRF08_BC(4.96%)、CRF85_BC(3.39%)、B(2.09%)、C(0.78%)、CRF02_AG(0.52%),以及CRF07_BC/CRF01_AE重组型(0.52%)。毒株分布显示出明显的地域特征。CRF01_AE感染者的基线CD4细胞水平更低。结论以C亚型为骨架的BC重组亚型,在四川省表现出明显的流行优势。提示应结合流行毒株有针对性地提供艾滋病防治工作建议。

关键词：艾滋病病毒1型亚型分子流行病学调查 CD4^+T淋巴细胞

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HIV-1潜伏感染及功能性治愈

中国艾滋病性病 2015年第11期21卷 998-1002,F0003,F0004页

作者：杨福春李川王建华中国科学院上海巴斯德研究所上海200031

尽管高效抗反转录病毒治疗(HAART)可有效控制艾滋病(AIDS)病人体内的艾滋病病毒1型(HIV-1)的复制,但却无法根除潜伏感染的病毒,这成为当前艾滋病治疗的主要难点之一。研究HIV-1在宿主细胞内建立和维持潜伏的分子细胞学机制,有助于发现... 详细信息

尽管高效抗反转录病毒治疗(HAART)可有效控制艾滋病(AIDS)病人体内的艾滋病病毒1型(HIV-1)的复制,但却无法根除潜伏感染的病毒,这成为当前艾滋病治疗的主要难点之一。研究HIV-1在宿主细胞内建立和维持潜伏的分子细胞学机制,有助于发现新的抗病毒靶点和发展新的抗病毒治疗策略。近年来对HIV感染者/AIDS病人提出功能性治愈策略,相关的免疫或基因治疗手段被相继提出,部分策略已处于临床试验阶段。该文对HIV-1潜伏感染机制和功能性治愈相关研究进展进行简要综述。

关键词：艾滋病病毒1型高效抗反转录病毒治疗潜伏感染功能性治愈

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HIV-1感染免疫保护机制的研究

HIV-1感染免疫保护机制的研究

作者：涂婷江苏大学

学位级别：硕士

目的:获得性免疫缺陷综合征又称之为艾滋病(AIDS)目前已夺走了全世界2500多万人的生命,已然成为危害人类生命的四大杀手之一。近年来,临床常规使用最多的是高效的抗逆转录病毒治疗(HAART),但因其价格昂贵、病人难以承受而导致依从性差... 详细信息

目的:获得性免疫缺陷综合征又称之为艾滋病(AIDS)目前已夺走了全世界2500多万人的生命,已然成为危害人类生命的四大杀手之一。近年来,临床常规使用最多的是高效的抗逆转录病毒治疗(HAART),但因其价格昂贵、病人难以承受而导致依从性差、副作用大等,并且不能完全清除病毒。HIV分为:HIV-1和HIV-2,目前主要流行的是HIV-1。所以,研发并设计出安全有效的抗艾滋病病毒1型(HIV-1)疫苗显得尤为迫切。研究发现,CD8毒性T细胞(CTL)对于控制HIV-1的复制发挥着重要的作用,当今以CTL为基础研制针对HIV-1疫苗成为热点之一。因此,本文主要研究CTL的抗HIV-1病毒功能,以期能明确CTL的抗病毒作用机制;同时研究CTL、抗体和NK细胞抗病毒的相对贡献以及协同作用,为疫苗研发提供重要信息。我们将从4个方面对其抗病毒机制进行研究:第一,通过体外增殖试验研究影响人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)特异性的CTL增殖反应的因素;第二,应用不同的抗原肽直接刺激HIV-1特异性CTL克隆细胞株以检测其抗病毒功能;第三,比较识别同一抗原表位的不同CTL克隆的抗病毒功能、TCR克隆型、耗竭分子表达、细胞因子分泌以及对不同病毒变异株的抑制能力揭示与CTL抗病毒功能相关的重要分子。第四,进一步研究发现机体抗HIV-1病毒的免疫保护仅仅依靠CTL是不够的,还需NK细胞以及中和抗体的参与,所以应用体外病毒中和实验和病毒抑制实验比较HIV-1感染者体内分离的病毒特异性CTL和自然杀伤细胞(NK)以及中和抗体抑制HIV-1在自体CD4T细胞中复制的能力。方法:(1)在体外使用3种不同的抗原肽刺激方式分别刺激HIV-1特异性CTL增殖,在培养体系中比较加入外源性细胞生长因子IL-2后对HIV-1特异性CTL增殖的影响因素。(2)应用HIV-1最优表位短肽刺激外周血单个核细胞(PBMCs)并通过有限稀释法获得12株CTL克隆细胞,然后分别进行多种体外功能实验,包括IFN-γ酶联免疫斑点实验、杀伤活性实验、脱颗粒功能实验。(3)对HIV-1抗原表位B*27 KK10特异性的9个CTL克隆细胞分别进行抗病毒的功能实验:包括IFN-γ酶联免疫斑点实验、细胞毒杀伤实验即铬释放实验以及病毒抑制实验;通过TCR基因测序检测CTL的TCR克隆型;通过病毒抑制实验验证TCR特异性的CTL克隆细胞能否有效抑制X4和R5病毒的野生株及其抗原表位变异毒株;通过PCR和流式细胞分析检测与抗病毒功能相关的分子以及细胞因子。(4)运用抗体中和实验以及病毒抑制实验分别检测中和抗体、CTL以及NK细胞抗病毒的相对贡献以及协同作用。结果:(1)抗原肽直接刺激CTL组以及抗原肽刺激CTL 2小时组,它们刺激增殖的能力相似,而通过去除PBMCs中的CD8T细胞的混合APCs呈递组刺激CTL与前两种刺激方式相比,能够更好的刺激CTL增殖。(2)不同的HLA限制性以及HIV-1抗原表位特异性CTL克隆细胞杀伤靶细胞的能力不同且杀伤活性与CTL脱颗粒功能有关。(3)B*27-KK10表位特异性CTL能够有效抑制HIV-1的复制且识别B*27-KK10抗原表位的不同TCR特异性的CTL克隆细胞具有不同的病毒抑制能力;具有高分泌MIP-1β的CTL克隆细胞可显著抑制HIV-1病毒复制;Vβ15 TCR克隆型E501能够同时抑制X4和R5病毒复制且能够交叉识别病毒的野生株和变异株。(4)中和抗体b12可以中和HIV-1对CD4T细胞的感染却不能抑制HIV-1在CD4T细胞中复制和细胞间传播,而CTL可抑制HIV-1在CD4T细胞中的复制;中和抗体b12并不协同CTL抑制HIV-1在CD4T细胞中复制但协同NK细胞抑制HIV-1在CD4T细胞中复制。结论:(1)在培养体系中不加入IL-2的条件下,使用混合APCs呈递抗原肽刺激方式能够更有效的刺激HIV-1特异性CTL增殖。(2)HIV-1特异性CTL克隆细胞抗病毒的几种功能反应之间具有共同调节的机制。(3)即使识别同一抗原表位的CTL,其抗病毒的能力也不一样,由TCR克隆型决定。(4)HIV-1感染机体后,仅仅依靠CTL来识别杀伤靶细胞是远远不够的,还需要NK细胞和中和抗体的参与。

关键词：获得性免疫缺陷综合症细胞毒性T细胞中和抗体艾滋病病毒1型自然杀伤细胞 T细胞受体

基于TALEN技术的定点编辑CCR5体外抑制HIV-1假病毒感染的研究

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基于TALEN技术的定点编辑CCR5体外抑制HIV-1假病毒感染的研究

作者：陈雅红福建医科大学

学位级别：硕士

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),即艾滋病,是人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染引起的慢性传染病。随着高效抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)的全面推广,HIV感染已变得可控,但仍危害全球人类健康甚至致命。尽管HAART能够有效地抑制病毒复制,降低感染者的病毒载量,但却有着经济负担、终身用药以及长期服药带来毒副作用等缺点,一旦药物治疗失败就会产生耐药性病毒株。另一方面,尽管HAART可以延长患者的生命,却不能完全治愈并且会产生病毒血症。因此,随着对HIV感染宿主机制的了解加深,有必要发明一种更有效的治疗方法来作为单独或辅助的治疗方式。目的:利用类转录激活因子效应物核酸酶(Transcription Activator-like Effector Nuclease,TALEN)技术,在人的Jurkat T细胞里探讨定点编辑CCR5特定32 bp对HIV-1假病毒感染抑制的可能性。方法:针对人的CCR5基因特定32 bp处,设计一对TALEN和一个同源重组质粒;采用测序方法来评估在Jurkat T细胞中CCR5定点敲除准确性;利用定量PCR分析HIV-1假病毒的感染效率。结果:1.构建的TALEN质粒对CCR5基因敲除总效率为78.3%(47/60),其中16个克隆发生了CCR5基因特定32 bp(Δ32)定点敲除,基因定点敲除效率为26.7%(16/60);2.利用构建的针对CCR5特定32 bp设计的TALEN和Knock in质粒转染T细胞后,处理组的m RNA中p24平均达到47.9%;***技术基因定点编辑后Jurkat T细胞中的CCR5蛋白的表达平均为60.6%。较p24含量52.1%的降低,CCR5蛋白的表达量只有39.4%的抑制。即构建的TALEN质粒可以高效地识别CCR5基因特定32 bp区域,同时部分影响到细胞表面CCR5蛋白的表达;利用TALEN技术定点编辑CCR5可抑制HIV-1假病毒在体外感染。结论:TALEN作为一个可进行基因编辑和敲除的有效工具,在HIV基因治疗方面具有潜在的重要意义。它提供了一个强有力的手段,通过对CCR5进行敲除或改变宿主因素去根除HIV的感染。在这里,我们成功构建出一个有效抑制HIV-1感染的TALEN质粒,为进一步研究HIV-1感染机制奠定了工作基础。

关键词：类转录激活因子效应物核酸酶基因编辑趋化因子受体5 艾滋病病毒1型

广西桂北地区HIV-1流行毒株的基因序列测定和亚型分析

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广西桂北地区HIV-1流行毒株的基因序列测定和亚型分析

作者：李赫伟桂林医学院

学位级别：硕士

目的对广西自治区桂北地区流行的艾滋病(AIDS)病毒1型(HIV-1)进行分子流行病学调查,为艾滋病预防控制策略的制定提供依据,为桂北地区乃至全国的艾滋病预防控制工作提供有价值的资料。方法在广西自治区桂林市、来宾市两地对80名HIV-1感染... 详细信息

目的对广西自治区桂北地区流行的艾滋病(AIDS)病毒1型(HIV-1)进行分子流行病学调查,为艾滋病预防控制策略的制定提供依据,为桂北地区乃至全国的艾滋病预防控制工作提供有价值的资料。方法在广西自治区桂林市、来宾市两地对80名HIV-1感染者/AIDS患者进行问卷调查,收集他们的人口学资料、感染及确认时间等流行病学资料,并采集研究对象抗凝全血样品10ml,分离PBMC并提取DNA,用巢式聚合酶链反应扩增HIV-1病毒env基因C2-V3区,对扩增产物进行纯化回收,使用ABI公司的荧光标记末端终止物循环测序试剂盒,在PE公司377型DNA测序仪用D3引物进行序列测定。对测得的序列用SeqEd和DNA软件等进行编辑校正,序列的排列、比较、同源性分析使用美国威斯康星GCG软件包等。结果1.标本来源和扩增情况:本次实验共采集HIV-1抗体阳性感染者血标本80份,提取前病毒DNA,经巢式(nested)PCR扩增HIV-1病毒env基因C2-V3区后,80份标本中最终扩增得到55份样品的env基因C2-V3区序列(扩增率68.75%),55份标本中有16份有静脉吸毒史、34份有性乱史、2份有非法献血史、3份感染途径不详。2.基因亚型分析:发现55份HIV-1病毒env基因C2-V3区序列中CRF01-AE重组亚型占14.55(%8/55),CRF08-BC重组亚型占41.82(%23/55),C亚型占7.27%(4/55),CRF07-BC重组亚型占34.55%(19/55),B亚型占1.82%(1/55)。8株CRF01-AE重组亚型与泰国代表毒株THCM240接近,平均离散率为7.68%。23株CRF08-BC重组亚型与***.97.97CN GF-7F接近,平均离散率为6.29%。4株C亚型与C.95IN21068接近,平均离散率为8.69%。19株CRF07-BC重组亚型与***54接近,平均离散率为6.92%。本实验测出亚型与其他亚型标准参考株的平均离散率>20%。系统树分析进一步证实了各毒株之间的亚型关系。***-1病毒env基因C2-V3区基因离散率分析:分别计算50份样本毒株C2-V3区基因及其临近区域、C2区和V3区的平均离散率。结果显示:C2基因区的平均离散率均大于V3基因区,经统计学检验两者差异均有统计学意义(P型,23株CRF08-BC重组亚型,19株CRF07-BC重组亚型的核苷酸序列分别翻译为氨基酸序列并产生共享序列。结果显示CRF01-AE重组亚型V3环顶端四肽呈现四种类型:GPGQ、GPGR、GPGH和GRGE,以GPGQ为主;CRF08-BC重组亚型V3区的氨基酸变异比较少,只有一种GPGQ类型;CRF07-BC重组亚型V3区的氨基酸变异有GPGQ和GRGE两种。结论1.对桂北地区经巢式(nested)PCR扩增出的55份HIV-1感染者或者艾滋病病人的PBMC中前病毒DNA的env基因C2-V3区及两侧核苷酸序列进行测定分析,共发现CRF01-AE、CRF-BC(CRF07-BC、CRF08-BC)、C和B四种亚型,提示桂北地区HIV-1毒株亚型的多样性。2.从研究结果发现CRF08-BC、CRF07-BC在性途径感染者中出现,推测桂北地区的传染趋势已经由特殊人群向普通人群扩散,静脉吸毒感染者可能是向普通人群传染的桥梁。3.对桂北地区CRF01-AE重组毒株分析发现,其V3环顶端四肽呈现四种类型:GPGQ、GPGR、GPGH和GRGE,其中以GPGQ为主;CRF07-BC重组毒株V3顶端环四肽呈现的类型有GPGQ和GRGE两种,这为研发新诊断试剂和HIV-1疫苗的研发设计提供了参考。4.从桂北地区样本的基因离散率来看,占优势的CRF-BC亚型样本之间的基因离散率最多为14.89%,推算CRF-BC亚型毒株在桂北地区流行时间至少超过12年,即上世纪末就已传入桂北地区,其他亚型因数据太少无统计学意义。5.分子水平上证实了桂北地区居民中HIV-1毒株存在亚型多样性,感染途径存在多样性。

关键词：艾滋病病毒1型亚型基因离散率系统树分析