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AIRE在DC调控Th17/Treg平衡中的作用及机制

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AIRE在DC调控Th17/Treg平衡中的作用及机制

作者：赵兵杰吉林大学

学位级别：硕士

自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)除能够维持中枢耐受外,其在诱导外周耐受中也担任重要角色。已经报道AIRE在外周可以调控树突状细胞(dendritic cell,DC)上组织特异性抗原(tissue specific antigens,TSAs)的转录、DC的成熟... 详细信息

自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)除能够维持中枢耐受外,其在诱导外周耐受中也担任重要角色。已经报道AIRE在外周可以调控树突状细胞(dendritic cell,DC)上组织特异性抗原(tissue specific antigens,TSAs)的转录、DC的成熟状态及其抗原提呈能力;也可以调控T细胞的耐受与分化状态。DC作为抗原提呈细胞,能够通过各种分子介导不同类型T细胞的分化,并促进其启动免疫应答或诱导耐受。T细胞亚群中Th17和调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)可分别介导促炎和抗炎作用,二者的分化存在一个平衡状态,且受多种因素影响,这种状态一旦失衡即导致自身免疫病、肿瘤等多种疾病。课题组前期研究发现,移植AIRE过表达的骨髓DC(BMDC)能够影响自身免疫糖尿病(NOD)小鼠脾脏T细胞亚群的变化,包括对Th17分化的抑制及对Treg分化的促进作用。因此我们设想,AIRE是否通过调控DC上的分子进而影响Th17/Treg细胞的分化。本文采用AIRE敲除鼠来源的BMDC(AIRE-BMDC),以AIRE-BMDC与T细胞共培养体系为模型,研究了AIRE-BMDC对Th17/Treg平衡的影响及机制:1.观察AIRE在DC对Th17/Treg分化的影响。首先为了观察AIRE对Th17/Treg细胞分化的影响,我们将LPS刺激后的AIRE-BMDC与WT-BMDC分别与T细胞共培养,采用RT-qPCR和FACS检测Th17和Treg的分化情况。结果显示,AIRE-BMDC组中Th17细胞的分化程度明显高于WT-BMDC组;Th17/Treg分化平衡偏向Th17细胞。提示,AIRE能够抑制Th17的分化,影响Th17/Treg分化偏向Treg。2.检测AIRE对DC中Th17/Treg分化相关分子的影响及作用。为进一步探究AIRE能否影响DC上与Th17、Treg分化相关分子的表达,我们采用RT-qPCR和ELISA进行检测。结果显示,AIRE-BMDC中,与Treg分化相关的IDO1和Aldh1α2仅mRNA表达水平低于对照组,与Th17分化相关的IL-23表达升高。采用anti-IL-23抗体阻断共培养过程中的IL-23,结果发现,Th17细胞的分化比例降低。说明AIRE可能通过下调BMDC释放IL-23,来抑制Th17分化,使Th17/Treg平衡向Treg倾斜。3.探讨AIRE调控DC中相关分子表达的分子机制。通过检测调控IL-23转录的NF-κB通路的相关分子表达。结果显示,AIRE-BMDC组p-IκBα和p-p65的表达量较对照组高,提示AIRE可能抑制NF-κB通路的激活状态进而下调IL-23的转录与表达。本研究表明,AIRE可通过调控DC上IL-23的表达,进而影响Th17/Treg的分化情况,为了解AIRE突变导致的自身免疫病提供了新的理论依据,并为治疗Th17/Treg相关疾病尤其是自身免疫病提供新的切入点。

关键词：自身免疫调节因子外周耐受树突状细胞 Th17 Treg

AIRE缺陷影响巨噬细胞对白色念珠菌的应答作用

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AIRE缺陷影响巨噬细胞对白色念珠菌的应答作用

作者： AHMAD 吉林大学

学位级别：硕士

自身免疫调节因子（AIRE）作为转录因子主要表达在胸腺髓质上皮细胞中,负责提呈不同组织特异性抗原进而促进T细胞的阴性选择及其发育成熟。此外,AIRE也能够促进调节性T细胞的发育。AIRE基因突变可导致多器官的自身免疫病和皮肤粘膜念珠... 详细信息

自身免疫调节因子（AIRE）作为转录因子主要表达在胸腺髓质上皮细胞中,负责提呈不同组织特异性抗原进而促进T细胞的阴性选择及其发育成熟。此外,AIRE也能够促进调节性T细胞的发育。AIRE基因突变可导致多器官的自身免疫病和皮肤粘膜念珠菌病,即APECED,该患者体内通常会产生针对不同腺体组织,如睾丸、卵巢和甲状腺等的自身抗体。AIRE基因也表达在胸腺外的不同部位,如次级淋巴器官、单核巨噬细胞中,诱导清除中枢耐受逃逸的自身反应性T细胞。也有研究显示AIRE也可用于治疗移植物抗宿主病。一些研究发现胸腺外表达的AIRE可能通过调控PRR表达和抗原提呈细胞的MHC分子,在局部组织免疫应答中发挥重要作用。AIRE缺陷患者更易感念珠菌病,而正常机体主要通过巨噬细胞和树突状细胞介导的固有免疫发挥抗念珠菌作用。因此为了探讨AIRE对巨噬细胞应答白色念珠菌中的作用,本研究主要通过白色念珠菌体外刺激AIRE敲除鼠腹腔巨噬细胞检测M1相关分子及PRR表达,以及建立白色念珠菌感染的AIRE敲除鼠模型进一步研究,结果发现:1.在体外,AIRE敲除鼠腹腔巨噬细胞在对白色念珠菌应答时,M1型巨噬细胞相关分子IL-6及iNOS,以及念珠菌相关的PRR分子Dectin-1和TLR2表达显著降低。2.在体内,AIRE敲除鼠感染白色念珠菌后出现明显乏力、反应迟缓等症状;肾脏、心脏、脾脏组织中可见念珠菌浸润及组织损伤;腹腔巨噬细胞中M1相关分子iNOS及IL-1a表达低于野生鼠;且AIRE敲除鼠生存率显著低于野生鼠。综上,本研究证实AIRE能够影响巨噬细胞对念珠菌的应答能力,且AIRE敲除鼠更易感念珠菌病。本研究结果将有助于我们更好地理解AIRE突变患者易感念珠菌病的原因。

关键词：自身免疫调节因子巨噬细胞白色念珠菌免疫应答

过表达AIRE的BMDC对NOD鼠T-bet+ CXCR3+ Treg细胞的影响及机制研究

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过表达AIRE的BMDC对NOD鼠T-bet+ CXCR3+ Treg细胞的影响及机制研究

作者：王爽吉林大学

学位级别：硕士

自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)是一种转录调节因子,AIRE的缺失和突变会引发自身免疫性多腺体综合征1型,其临床表现包括1型糖尿病、自身免疫性肝炎和桥本氏甲状腺炎等多器官自身免疫病。AIRE主要表达在胸腺髓质上皮细胞(t... 详细信息

自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)是一种转录调节因子,AIRE的缺失和突变会引发自身免疫性多腺体综合征1型,其临床表现包括1型糖尿病、自身免疫性肝炎和桥本氏甲状腺炎等多器官自身免疫病。AIRE主要表达在胸腺髓质上皮细胞(thymic medullary epithelial cells,mTECs)和树突状细胞(dendritic cells,DCs)上。在维持自身免疫耐受,防止自身免疫病发生中具有重要作用。调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)作为一类具有抑制功能的细胞,在维持免疫耐受中也扮演着重要角色。近年研究发现除维持免疫系统稳态外,Treg细胞也定居于某些正常组织,称为组织定居Treg细胞。研究表明,AIRE敲除小鼠胸腺中Treg比例显著低于野生型小鼠。并且人类AIRE基因突变引起的自身免疫病中也发现Treg细胞受损,提示Treg细胞缺陷可能与AIRE缺失有关。课题组前期研究发现,将AIRE敲除鼠和野生鼠的BMDC分别和初始CD4T细胞共培养,发现AIRE敲除鼠组的Treg细胞数量明显少于野生组;将转导AIRE的BMDC通过尾静脉注射至1型糖尿病模型NOD鼠中,小鼠脾脏中CD4Treg细胞数量明显增多。提示AIRE可能影响CD4Treg细胞的产生,但AIRE具体影响何种类型Treg细胞及其作用机制尚不清楚。近年研究发现在胰腺中富集的CXCR3Treg细胞与NOD鼠糖尿病发病密切相关。T-betCXCR3Treg细胞的缺失导致NOD鼠糖尿病患病概率大大增加,胰腺炎症状明显加重。IL-35具有调控T-betCXCR3Treg细胞产生的作用。因此我们设想,AIRE是否可通过调控DC上的分子(如IL-35)表达进而影响T-betCXCR3Treg细胞分化从而抑制1型糖尿病。基于上述设想,本文将AIRE转导的BMDC尾静脉注射至NOD鼠体内,观察其对NOD鼠的治疗或预防作用,进而探讨AIRE是否通过调控IL-35的表达从而影响T-betCXCR3Treg细胞的分化:一.观察过表达AIRE的BMDC对NOD鼠T-betCXCR3Treg细胞的影响为了了解过表达AIRE的BMDC对NOD鼠T-betCXCR3Treg细胞的影响,我们通过转染表达AIRE的慢病毒载体至BMDC,建立过表达AIRE的BMDC,将其经尾静脉注射至NOD鼠体内,结果发现表达AIRE的BMDC对NOD鼠有明显的治疗/预防作用,且预防组/治疗组胰腺、脾脏、胰腺引流淋巴结中T-betCXCR3Treg细胞比例显著高于对照组,提示过表达AIRE的BMDC可能影响NOD鼠T-betCXCR3Treg细胞产生。二.研究过表达AIRE的BMDC对T-betCXCR3Treg细胞的影响及其机制为了明确过表达AIRE的BMDC对T-betCXCR3Treg细胞分化的影响,将过表达AIRE的BMDC与初始CD4T细胞进行共培养,通过流式细胞术检测TbetCXCR3Treg细胞变化,结果显示转染AIRE组的T-betCXCR3Treg细胞比例高于对照组,说明过表达AIRE的BMDC可能影响T-betCXCR3Treg细胞分化。进一步研究过表达AIRE的BMDC是否通过IL-35影响T-betCXCR3Treg细胞分化,结果显示过表达AIRE的BMDCs中IL-35的表达量高于对照组;进而在体外将转导AIRE的BMDC经IL-35抗体阻断后,与初始CD4T细胞共培养,结果显示阻断IL-35表达之后,T-betCXCR3Treg细胞数量低于未阻断组。最后,将转导AIRE的BMDC中的IL-35基因沉默,再移植至NOD鼠体内,结果显示在NOD鼠体内,IL-35沉默组的T-betCXCR3Treg细胞数量小于AIRE组,说明AIRE可通过调控IL-35的表达进而影响T-betCXCR3Treg细胞分化,进而可能影响NOD鼠糖尿病的发展。本研究表明,AIRE可通过调控IL-35的表达进而影响T-betCXCR3Treg细胞分化,从而可能在NOD鼠糖尿病发生中发挥抑制作用。这为全面了解外周AIRE的功能及意义提供实验依据,并AIRE治疗(预防)自身免疫病提供可能的思路。

关键词：自身免疫调节因子树突状细胞 T-bet+CXCR3+调节性T细胞白介素35

转导Aire的骨髓DCs对NOD鼠1型糖尿病的治疗作用研究

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转导Aire的骨髓DCs对NOD鼠1型糖尿病的治疗作用研究

作者：赵博吉林大学

学位级别：硕士

自身免疫调节因子(Autoimmune regulator,Aire)对于维持中枢免疫耐受至关重要。一方面,Aire参与胸腺T细胞阴性选择,另一方面,Aire诱导胸腺中的自身反应性T细胞分化发育为调节性T细胞(Regulatory T cells,Tregs)。Aire在外周免疫系统中,... 详细信息

自身免疫调节因子(Autoimmune regulator,Aire)对于维持中枢免疫耐受至关重要。一方面,Aire参与胸腺T细胞阴性选择,另一方面,Aire诱导胸腺中的自身反应性T细胞分化发育为调节性T细胞(Regulatory T cells,Tregs)。Aire在外周免疫系统中,主要表达在树突状细胞(Dendritic Cells,DCs)和淋巴结基质细胞等细胞中,其作用机制尚不清楚。DCs作为固有免疫和适应性免疫的重要“桥梁”,在免疫稳态和免疫应答中均发挥重要作用,是重要的免疫调节剂。DCs可在胸腺中发育,也可从外周迁移到胸腺,发挥致耐受作用。DCs通过直接表达自身抗原或从外周收集和提呈抗原,进而表达多种TRAs的机制参与免疫耐受,DCs也能有效诱导Tregs的产生,维持免疫耐受。因此,我们设想,能否将Aire的中枢免疫耐受机制与DCs的免疫耐受作用相结合,为自身免疫病如1型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus,T1D)提供更有效的治疗策略。因此,我们首先将Aire转导至骨髓来源的DCs中,观察其在体外的致耐受作用;随后,在NOD鼠体内观察其对T1D的缓解治疗效果,为包括T1D在内的自身免疫病寻求更好、更有效的治疗方法。一、过表达Aire的BMDCs体外致耐受作用首先我们成功获得Aire过表达的BMDCs细胞(Aire-BMDCs),体外检测Aire-BMDCs的致耐受作用。结果显示,在LPS、CD40L和Poly(I:C)等条件刺激下,Aire-BMDCs中共刺激分子和MHC-Ⅱ分子均低于对照组(GFP-BMDCs);Aire-BMDCs中几种T1D相关TRAs的表达高于GFP-BMDCs;Aire-BMDCs诱导胰岛素自身反应性T细胞的增殖和凋亡;Aire-BMDCs促进na?ve CD4+T细胞发育分化为Tregs和Th2细胞,抑制其向Th1、Th17和Tfh细胞的分化。结果表明,Aire能够通过维持BMDCs的未成熟状态、诱导BMDCs相关TRAs的表达、促进自身反应性T细胞的凋亡和影响na?ve CD4+T的分化发育等发挥致耐受作用。二、移植过表达Aire的BMDCs对NOD鼠T1D的治疗作用为进一步明确Aire-BMDCs是否能够治疗T1D,我们将Aire-BMDCs转移到已发病的NOD鼠体内,探讨其治疗作用。结果显示,与NS组、GFP-BMDCs组和Aire/Ins-si RNA-BMDCs组相比,Aire-BMDCs能够明显减轻NOD鼠的病情,影响NOD鼠T细胞亚群变化,诱导其自身反应性T细胞的凋亡。结果证明,在体内,Aire-BMDCs影响T细胞亚群的变化及自身反应性T细胞的凋亡,发挥免疫耐受作用,从而缓解NOD鼠T1D病情。本研究表明,过表达Aire的BMDCs具有诱导免疫耐受的特性,可作为一种有效的T1D治疗手段,为自身免疫病的治疗提供新策略。

关键词：自身免疫调节因子树突状细胞免疫耐受 1型糖尿病

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自身免疫性多腺体综合征的研究进展

国外医学（内分泌学分册） 2001年第6期21卷 325-327页

作者：周咏明余美霞曲伸江西九江医专附属医院西院江西九江332000 第二军医大学长海医院

自身免疫性多腺体综合征 (APS)与体液免疫和细胞免疫有关 ,体液免疫中的多个器官特异性抗体如谷氨酸脱羧酶抗体、5 5KD蛋白抗体等和细胞免疫中的多个细胞因子如白介素 1β、γ 干扰素等参与了APS的发病机制 ,导致内分泌腺体功能减退或... 详细信息

自身免疫性多腺体综合征 (APS)与体液免疫和细胞免疫有关 ,体液免疫中的多个器官特异性抗体如谷氨酸脱羧酶抗体、5 5KD蛋白抗体等和细胞免疫中的多个细胞因子如白介素 1β、γ 干扰素等参与了APS的发病机制 ,导致内分泌腺体功能减退或亢进。APSI好发于儿童 ,基因突变在自身免疫调节因子AIRE上 ,APSⅡ好发于女性 ,与人类白细胞抗原 (HLA)

关键词：自身免疫性多腺体综合征自身免疫调节因子细胞因子 HLA-DR3 内分泌腺疾病

重症肌无力病因、发病机制、分子靶向治疗研究进展

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卒中与神经疾病 2017年第3期24卷 262-264,270页

作者：莫建义广西壮族自治区民族医院神经内科二区南宁530001

重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种主要由抗体介导且累及神经肌肉接头的自身免疫疾病,该病自发缓解率低,治疗主要以免疫抑制及清除抗体为主.近年来随着临床和实验研究的深入,认为病毒持续感染、遗传因素和免疫应答异常与MG的发... 详细信息

重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种主要由抗体介导且累及神经肌肉接头的自身免疫疾病,该病自发缓解率低,治疗主要以免疫抑制及清除抗体为主.近年来随着临床和实验研究的深入,认为病毒持续感染、遗传因素和免疫应答异常与MG的发生密切相关.在病因方面一般认为外因如Epstein-Barr（EB）病毒感染通过内因起作用,为治疗开拓了新思路[1].肌肉特异性激酶抗体（MuSK-Ab）及近2年低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体（LRP4-Ab）在该病患者体内的发现已被证实有较高的特异度,尤其是MuSK 型MG（MuSK-MG）在病理生理、临床表现及治疗反应上与经典的乙酰胆碱受体型MG（AChR-MG）存在着相当程度的差异[2-3].在细胞因子方面自身免疫调节因子（autoimmune regulator,AIRE）在胸腺内影响辅助性T（T-helper,Th）17细胞及调节T细胞（regulatory T cells,Treg）间的失衡可能是MG发病的上游机制[4].

关键词：分子靶向治疗重症肌无力发病机制低密度脂蛋白受体相关蛋白病因自身免疫调节因子神经肌肉接头抗体介导

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慢性皮肤粘膜念珠菌病

北京口腔医学 2006年第1期14卷 67-69页

作者：刘宣玲华红北京大学口腔医院级口腔7年制学生10008199

慢性皮肤粘膜念珠菌病是一种少见的慢性进行性念珠菌感染,临床表现为一组综合征。病人先后出现皮肤、指甲、粘膜的反复性念珠菌感染,多伴有免疫或内分泌的失调,致病菌主要为发/毛癣菌属和小孢子菌属。目前有关的免疫学研究显示该病主要... 详细信息

慢性皮肤粘膜念珠菌病是一种少见的慢性进行性念珠菌感染,临床表现为一组综合征。病人先后出现皮肤、指甲、粘膜的反复性念珠菌感染,多伴有免疫或内分泌的失调,致病菌主要为发/毛癣菌属和小孢子菌属。目前有关的免疫学研究显示该病主要为T淋巴细胞功能缺陷所致。至今为止,唯一被证实与该病明确相关的基因为自身免疫调节因子,该基因为自身免疫多内分泌腺病—念珠菌病—外胚层发育不全综合征)的致病基因。本文主要对慢性皮肤粘膜念珠菌病的分类、临床表现,免疫病理及基因研究进行综述。

关键词：慢性皮肤粘膜念珠菌病外胚层发育不全综合征自身免疫调节因子念珠菌感染小孢子菌属免疫学研究内分泌腺病临床表现 T淋巴细胞功能缺陷

1例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型家系的AIRE基因突变分析

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临床检验杂志 2019年第8期37卷 612-616页

作者：黄朱亮李杨郑芳福建医科大学附属第一医院检验科福州350005 武汉大学中南医院内分泌科武汉430071 武汉大学中南医院临床基因诊断中心&检验科武汉430071

目的分析1例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型家系的自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)基因突变。方法采集家系成员外周血标本,PCR扩增和Sanger测序筛查AIRE上的突变位点,采用构建酶切位点PCR(created restriction site PCR... 详细信息

目的分析1例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型家系的自身免疫调节因子(autoimmune regulator,AIRE)基因突变。方法采集家系成员外周血标本,PCR扩增和Sanger测序筛查AIRE上的突变位点,采用构建酶切位点PCR(created restriction site PCR,CRS-PCR)和PCR-限制性片段长度多态性法(PCR restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)在100例健康人群中筛查验证,应用SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster、Antheprot Editor软件分析突变对蛋白质结构和功能的影响,使用Alternative Splice Site Predictor、FruitFly Splice Predictor、SplicePort软件预测突变对mRNA剪切位点的影响,并以Sanger测序验证。结果在先证者AIRE基因上筛选出新的复合性杂合突变c.47 C>G T16R和c.1631-2 A>T。c.47位点在不同物种中高度保守和同源性,c.47C>G的错义突变改变蛋白质的二级结构和疏水性,影响蛋白质的功能。c.1631-2 A>T突变会引起剪切位点消失,造成靶mRNA上13号外显子缺失。结论在自身免疫性多分泌腺病综合征Ⅰ型的家系中发现2个新的致病突变位点,分别为c.47C>G T16R和c.1631-2 A>T。

关键词：自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型基因诊断自身免疫调节因子

子痫前期患者胎盘组织MIF、RANKL、AIRE的表达及其相关性

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子痫前期患者胎盘组织MIF、RANKL、AIRE的表达及其相关性