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作者：刘彩虹山西医科大学

学位级别：硕士

背景自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(autoimmune polyendocrinopathy syndrome type I, APS-I) (OMIM 240300)是指由自身免疫功能紊乱引起的多内分泌腺功能受损为主要表现的综合征,为罕见的常染色体隐性遗传病,由自身免疫调节因子(au... 详细信息

背景自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(autoimmune polyendocrinopathy syndrome type I, APS-I) (OMIM 240300)是指由自身免疫功能紊乱引起的多内分泌腺功能受损为主要表现的综合征,为罕见的常染色体隐性遗传病,由自身免疫调节因子(autoimmune regulator, AIRE)基因突变引起,目前国外已报道AIRE基因突变75个,突变位点遍布整个基因编码区。然而,尚未见中国APS-I患者基因突变研究和报道。目的明确一个中国APS-Ⅰ家系AIRE基因的突变;初步分析APS-Ⅰ基因型和表型间的关系。方法从先证者及其家系成员和50名无血缘关系健康对照者的外周血白细胞中提取基因组DNA,应用聚合酶链反应(PCR)和DNA直接测序技术对先证者进行AIRE基因突变位点检测,同时应用限制性内切酶酶切分析的方法证实发现的突变。参阅国内外已有研究和报道,初步分析APS-Ⅰ基因型和表型间的关系。结果1.先证者AIRE检测出复合杂合突变(R257X/A19T);2.先证者第6外显子检测出769位杂合突变C>T,导致所编码的第257位精氨酸变为终止密码子(Arg>Ter, R257X),母亲检测出这一杂合突变;3.先证者第1外显子检测出55位杂合突变G>A,导致所编码的第19位丙氨酸被苏氨酸代替(Ala>Thr,A19T),父亲检测出这一杂合突变;4. HpyCH4Ⅲ酶切反应未发现健康对照者存在A19T突变;5.本研究共发现AIRE的SNP 8个:A33A、S278R、D526D、Intron4+42 -/a、Intron9+6 g>a、Intron9+78 -/c、Intron11-28 g>c和Intron10-58 g>a;其中7个已被NCBI的SNP数据库收录,而Intron10-58 g>a未见报道。6.本研究统计72例患者的临床表型和突变特征,其中第6外显子R257X纯合突变7例,具有3种典型表型的6例(86%),第8外显子967～979del13bp纯合突变24例,其中具有3种典型表型的19例(80%)。结论1.首次发现中国APS-Ⅰ患者存在AIRE致病突变;2.确定了1个AIRE致病突变R257X,为经典的芬兰型突变,为亚洲首次报道;3.确定了1个AIRE致病突变A19T,为新突变(novel),尚未见国际国内报道;4. 2种常见突变分别以纯合形式存在时约≥80%的APS-I患者可能发生3种典型表型;5.等位基因变异不是疾病表型变异的唯一决定因素,很可能个体遗传背景和环境因素在目标器官的组织损伤中起重要作用。

关键词：自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型自身免疫调节因子基因突变

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利妥昔单抗注射液治疗重症肌无力的临床研究

利妥昔单抗注射液治疗重症肌无力的临床研究

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作者：赵思佳中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

背景:重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)是发生在神经肌肉接头处、乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AchR)抗体等抗体介导的、补体参与的自身免疫性疾病。目前MG治疗方法主要包括胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors,CHEI)、... 详细信息

背景:重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)是发生在神经肌肉接头处、乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AchR)抗体等抗体介导的、补体参与的自身免疫性疾病。目前MG治疗方法主要包括胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors,CHEI)、免疫抑制剂、静注人免疫球蛋白(human immunoglobulin for intravenous injection,IVIG)、血浆置换、胸腺切除。但经过传统手段治疗后,仍有部分患者药物治疗反应差或减药后临床症状反复复发,症状缓解需长期依赖大剂量激素维持,甚至出现肌无力危象,危及生命,称之为难治性MG。近年来,利妥昔单抗(Rituximab,RTX)因其副作用小,且在治疗难治性MG领域取得可观的效果逐渐被认可,成为了治疗MG,尤其是难治性MG的新的选择。随着对RTX治疗效果的深入研究,其有望成为治疗MG的一线用药。RTX治疗难治性MG剂量目前尚无统一定论,本研究旨在探究小剂量RTX治疗难治性MG的疗效。滤泡辅助性T淋巴细胞(follicular helper T cells,Tfh)和调节性滤泡辅助性T淋巴细胞(follicular regulatory T cells,Tfr)的平衡以及自身免疫调节因子基因(Autoimmune regulator gene,Aire)的表达在MG的发病及疾病进展中扮演重要角色。本研究通过对比RTX对难治性MG患者Tfh、Tfr细胞、Aire的变化,拟为MG的治疗探索新的可能。目的:探讨小剂量RTX(100mg/次*3次)序贯治疗难治性MG的临床疗效及不良反应,并探讨相关机制;观察治疗前后患者循环Tfh(circulating Tfh,cTfh)、循环Tfr(circulating Tfr,cTfr)、B细胞、外周血Aire表达变化,为探讨RTX治疗难治性MG的机制提供数据支持。方法:1)选取入住我科治疗的17例难治性MG患者,其中包括2例眼肌型MG患者(ocular MG,OMG),15例全身型MG患者(general MG,GMG),收集患者基础临床信息及治疗史,包括患者年龄、性别、MG相关病史、入组时临床症状及评估包括:MGFA标准(Myasthenia Gravis Foundation of America,MGFA)为MG临床分类,QMGs评分(Quantitative MG scoring System,QMGs)、许氏绝对与相对评分(the Absolute and Relative Score of MG,ARS-MG)评估临床严重性,是否合并胸腺异常及胸腺异常手术史、重复频率电刺激检查(repeated frequency electrical stimulation,RNES)、抗体测定结果,发病时间、病程。2)对MG患者进行小剂量RTX序贯治疗:除急性加重期予静注人免疫球蛋白缓解症状外,其余迁延难治性MG患者予以RTX治疗,100mg/周,连续3周。治疗后1、3、6个月对患者进行随访,定期复查重复频率电刺激,ARS-MG、QMGs评分以及CD19+CD27+B细胞比例,并对治疗前后RNS及评分指标进行对比。3)在患者同意前提下,收集接受RTX治疗前、后MG患者的外周血,分别检测其中cTfh细胞比率,外周血Aire蛋白表达情况和抗体滴度水平,对比治疗前后上述指标的变化情况。探讨RTX作用于Tfh细胞、Tfr细胞及外周血Aire表达作用的机制。结果:1)使用100mg*3周RTX治疗即可使B细胞达到理想“剔除”状态;约11.8%患者在治疗后3个月需要加强治疗,其余患者在治疗后的6个月无需加强治疗。2)小剂量RTX治疗MG后,患者ARS-MG评分、QMG评分可见明显减低,治疗有效率在第1、第3个月均为88.3%,在第6个月上升至94.1%。对于吞咽困难及言语含混等以延髓球部症状为突出表现者,92.3%患者在1个月内恢复,100%患者在3个月内恢复。3)77%重复频率电刺激异常患者在治疗后3个月内肌电图有明显好转,所有患者在治疗后6个月达到了激素的减停,其中94.2%的患者在仅服用溴吡斯的明或服用溴吡斯的明及小剂量强的松(5-10mg)保持症状的好转及稳定;52.8%的患者在仅服用溴吡斯的明的情况下维持症状缓解。4)RTX不良反应发生率为24.1%:约84.6%的不良反应是短暂而轻微的输液反应,全身乏力是最常见的不良反应,此外还有肢体疼痛、头昏头痛等症状。2例患者在治疗后出现了严重的球部症状的一过性加重,并在随后的1周内自行缓解。3例患者在治疗后3个月出现了感染。5)cTfh细胞比例及Tfh/Tfr比例在治疗后明显下降,与治疗前相比,有统计学意义(分别为P<0.0001,

关键词：重症肌无力利妥昔单抗滤泡辅助性T淋巴细胞调节性滤泡辅助性T淋巴细胞自身免疫调节因子基因

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1例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者的临床及家系AIRE基因突变分析

1例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者的临床及家系AIRE基因...

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作者：孙永香郑州大学

学位级别：硕士

背景:自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome typeⅠ,APSⅠ)是一种单基因常染色体隐性遗传性疾病,其致病基因为自身免疫调节因子(Autoimmune Regulator,AIRE)基因,基因突变致编码的AIRE蛋白功能缺陷... 详细信息

背景:自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(Autoimmune Polyendocrinopathy Syndrome typeⅠ,APSⅠ)是一种单基因常染色体隐性遗传性疾病,其致病基因为自身免疫调节因子(Autoimmune Regulator,AIRE)基因,基因突变致编码的AIRE蛋白功能缺陷,导致以自身免疫性甲状旁腺功能减退、原发性肾上腺皮质功能减退和慢性皮肤黏膜念珠菌病为主要表现的综合征,又称自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良[1,2]。目前,人类基因突变数据库收录AIRE基因突变有117种,包括插入和缺失、沉默突变、错义突变、无义突变及剪接位点突变等。国内APSI少见,AIRE基因突变报道较少[3,4]。本研究对1例APSⅠ患者的临床特点进行描述,并对其及父母的AIRE基因进行突变检测,并用生物信息学软件对其功能进行预测,以明确基因诊断。方法:1.收集1例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者的临床资料。2.外周血基因组提取试剂盒提取先证者及父母外周血基因组DNA,聚合酶链式反应(PCR)扩增自身免疫调节因子(AIRE)基因的14个外显子,Sanger DNA测序法对所得外显子片段进行双向测序。3.同时选取50名无血缘关系的正常对照人群,对新突变位点所在外显子进行检测,以排除基因的多态性。4.使用生物信息学软件(Polyphen2、SNPs3D、SIFT)对新发现的突变的蛋白功能影响进行预测。结果:1.本例患者先后3年里出现顽固性口腔黏膜念珠菌感染、原发性甲状旁腺功能减退,临床符合APSⅠ诊断。2.先证者AIRE基因有一处杂合突变:第5外显子622位G→T,密码子由GGG→TGG,致第208位氨基酸由甘氨酸变成色氨酸(Gly→Trp,G208W),而先证者的双亲均未发现此突变。且此突变以往未有报道,为新发现的突变。3.未在50名无血缘关系的健康人群中检测到c.622G>T突变,可基本排除此突变为多态性位点。***2软件对c.622G>T突变进行功能预测,分数为1.00(范围0.00-1.00,分数越高说明突变损害可能性越大),且此突变所在位点在多物种中高度保守性;SNPs3D软件对其功能预测,分数为-2.11(>0:无害;基因c.622G>T(p.G208W)突变可能影响AIRE蛋白的功能导致本例APS I的发生。

关键词：自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型自身免疫调节因子基因低钙血症

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自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型分子遗传学研究进展

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国际儿科学杂志 2010年第1期37卷 45-48页

作者：刘彩虹(综述) 石岩(审校) 山西医科大学第一医院儿科太原030001

自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型（APS-Ⅰ）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，致病基因为自身免疫调节因子基因。已报道的致病性突变包括无义突变、错义突变、沉默突变、插入和缺失以及剪接位点突变等，该文就APS-Ⅰ致病基因的突变特... 详细信息

自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型（APS-Ⅰ）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，致病基因为自身免疫调节因子基因。已报道的致病性突变包括无义突变、错义突变、沉默突变、插入和缺失以及剪接位点突变等，该文就APS-Ⅰ致病基因的突变特征归纳综述。

关键词：自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型突变自身免疫调节因子基因

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APS-I早期确诊方法(附1例病例报道)

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中国医药导报 2009年第15期6卷 10-13页

作者：刘彩虹石岩阴怀清栗红范淑兰武师润原平飞山西医科大学第一医院儿科山西太原030001

目的:探讨自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(APS-Ⅰ)的早期确诊方法。方法:报道1例中国APS-Ⅰ病例,结合国外72例APS-Ⅰ患者的表型和基因型进行分析。结果:APS-Ⅰ除3种典型表现外,尚可合并20余种其他病症,临床表现复杂,依靠传统的诊断... 详细信息

目的:探讨自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(APS-Ⅰ)的早期确诊方法。方法:报道1例中国APS-Ⅰ病例,结合国外72例APS-Ⅰ患者的表型和基因型进行分析。结果:APS-Ⅰ除3种典型表现外,尚可合并20余种其他病症,临床表现复杂,依靠传统的诊断方法易误诊;APS-Ⅰ的致病基因为自身免疫调节因子(AIRE)基因,对可疑患者积极进行基因检测可明确诊断。结论:APS-Ⅰ比较罕见,基因检测可早期确诊临床进展不典型的APS-Ⅰ。

关键词： APS-Ⅰ 自身免疫调节因子基因突变

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