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选择性自噬受体TAX1BP1的研究进展及意义

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中国细胞生物学学报 2022年第3期44卷 492-499页

作者：袁静蕾廖志权张瑞唐景峰湖北工业大学生物工程与食品学院武汉430068 湖北工业大学科技部/教育部细胞调控与分子药物学科创新“111”引智基地武汉430068

自噬是真核细胞内主要的降解系统之一,在清除细胞内受损物质方面发挥着重要作用。近年来,自噬与疾病的关系成为研究的热门话题。自噬功能的异常往往影响着疾病的发生、发展及预后。细胞通过自噬途径选择性地清除某些细胞质成分的过程称... 详细信息

自噬是真核细胞内主要的降解系统之一,在清除细胞内受损物质方面发挥着重要作用。近年来,自噬与疾病的关系成为研究的热门话题。自噬功能的异常往往影响着疾病的发生、发展及预后。细胞通过自噬途径选择性地清除某些细胞质成分的过程称为选择性自噬。选择性自噬的发生通常需要自噬受体的参与,不同的自噬受体发挥的具体功能也不尽相同。其中,Tax1结合蛋白1(Tax1-binding protein 1,TAX1BP1)作为选择性自噬接头蛋白的一员,主要由一个SKIP羧基同源性域(SKIP carboxyl homology,SKICH)、一个微管相关蛋白I轻链3结合结构域(LC3-interacting region,LIR)、三个卷曲螺旋和一个羧基末端泛素锌指结合(ubiquitin-binding zinc finger,UBZ)结构域构成。这些结构域介导了TAX1BP1与其他蛋白质的相互作用,并在一定程度上对TAX1BP1在细胞中的功能产生影响。TAX1BP1同时调节NF-κB、JNK等信号通路;它广泛地参与到线粒体自噬、异体自噬以及溶酶体自噬等自噬进程中去;TAX1BP1的异常表达与炎症反应、恶性肿瘤及循环系统疾病的发生密切相关。该文主要对TAX1BP1的结构功能、调节的信号通路、与自噬的关系,以及其生理意义进行系统的总结,为今后TAX1BP1的研究提供新思路。

关键词：自噬受体 TAX1BP1 炎症 NF-κB 肿瘤

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选择性自噬受体对SLE患者Ⅰ型IFN过表达调节的研究进展

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现代免疫学 2024年第1期44卷 61-64,71页

作者：孙平魏正萍付萍昆明医科大学第二附属医院风湿免疫科昆明650101

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)也被称为Ⅰ型IFN特征性疾病,是一种病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病。体内过度免疫应答和Ⅰ型IFN的过量表达为该病的主要特征。在固有免疫应答过程中,核酸感受器对于病原体及体内... 详细信息

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)也被称为Ⅰ型IFN特征性疾病,是一种病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病。体内过度免疫应答和Ⅰ型IFN的过量表达为该病的主要特征。在固有免疫应答过程中,核酸感受器对于病原体及体内核酸的过度反应是导致患者体内Ⅰ型IFN异常的主要原因之一。调节体内过度免疫反应及Ⅰ型IFN的过量表达对于缓解病情有重要作用。自噬作为调控机体稳态的重要过程可以抑制Ⅰ型IFN应答。该文就选择性自噬受体三方基序蛋白21(tripartite motif 21,TRIM21)、干扰素基因刺激物(stimulator of interferon gene,STING)、p62通过介导多种信号通路中的关键调节因子的自噬来影响Ⅰ型IFN应答展开探讨。

关键词：系统性红斑狼疮 Ⅰ型干扰素自噬受体

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禾谷镰孢菌内质网自噬受体FgEpr1的鉴定和功能分析

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禾谷镰孢菌内质网自噬受体FgEpr1的鉴定和功能分析

禾谷镰刀菌内质网自噬受体FgEpr1的鉴定和功能分析

中国植物病理学会2023年学术年会

作者：梁彤张若彤陈蕾邹珅珅董汉松山东农业大学植物保护学院

禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)引起的赤霉病及其产生的真菌毒素影响小麦的产量和品质。研究表明,其中的DON毒素在病菌内质网上生成,并受到内质网功能的调控。内质网处于合成与降解的动态平衡中,从而维持内质网的稳定。内质网自噬在... 详细信息

禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)引起的赤霉病及其产生的真菌毒素影响小麦的产量和品质。研究表明,其中的DON毒素在病菌内质网上生成,并受到内质网功能的调控。内质网处于合成与降解的动态平衡中,从而维持内质网的稳定。内质网自噬在内质网的降解过程中发挥重要的作用,但至今未鉴定到禾谷镰孢菌内质网自噬受体,因此也不清楚内质网自噬在病菌中的生理功能。本研究通过蛋白互作技术鉴定到一个与自噬蛋白FgAtg8互作的自噬受体FgEpr1,该蛋白的缺失导致DTT诱导的内质网自噬缺陷,而不影响氮饥饿诱导的内质网自噬及其他类型选择性自噬或非选择性自噬,明确自噬受体FgEpr1调控DTT诱导的内质网自噬。同时研究初步结果显示,FgEpr1的缺失导致病菌营养生长缓慢,DON毒素合成下降,基本失去对寄主的侵染能力。通过构建FgSec61-AIM人工系链可以恢复因FgEpr1缺失所引致的内质网自噬,营养生长和致病力等生理功能缺陷。这些结果表明,FgEpr1介导的内自噬网自噬通过调控内质网的降解,从而影响禾谷镰孢菌生长发育,DON生物合成和致病性。

关键词：禾谷镰孢菌内质网自噬自噬受体 FgEpr1

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禾谷镰刀菌内质网自噬受体FgEpr1的鉴定和功能分析

中国菌物学会2023年学术年会

作者：梁彤张若彤董汉松陈蕾邹珅珅山东农业大学植物保护学院

禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)引起的赤霉病及其产生的真菌毒素影响小麦的产量和品质。研究表明,其中的DON毒素在病菌内质网上生成,并受到内质网功能的调控。内质网处于合成与降解的动态平衡中,从而维持内质网的稳定。内质网自噬在... 详细信息

禾谷镰刀菌(Fusarium graminearum)引起的赤霉病及其产生的真菌毒素影响小麦的产量和品质。研究表明,其中的DON毒素在病菌内质网上生成,并受到内质网功能的调控。内质网处于合成与降解的动态平衡中,从而维持内质网的稳定。内质网自噬在内质网的降解过程中发挥重要的作用,但至今未鉴定到禾谷镰刀菌内质网自噬受体,因此也不清楚内质网自噬在病菌中的生理功能。本研究通过蛋白互作技术鉴定到一个与自噬蛋白FgAtg8互作的自噬受体FgEpr1,该蛋白的缺失导致DTT诱导的内质网自噬缺陷,而不影响氮饥饿诱导的内质网自噬及其他类型选择性自噬或非选择性自噬,明确自噬受体FgEpr1调控DTT诱导的内质网自噬。同时我们初步结果显示,FgEpr1的缺失导致病菌营养生长缓慢、DON毒素合成下降、基本失去对寄主的侵染能力。通过构建FgSec61-AIM人工系链可以恢复因FgEpr1缺失所引致的内质网自噬、营养生长和致病力等生理功能缺陷。这些结果表明,FgEpr1介导的内自噬网自噬通过调控内质网的降解,从而影响禾谷镰刀菌生长发育、DON生物合成和致病性。

关键词：禾谷镰刀菌内质网自噬自噬受体 FgEpr1

来源： cnki会议评论

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异体自噬调控机制的研究进展

中国病理生理杂志 2022年第9期38卷 1677-1685页

作者：周岐原李京宴田英平姚咏明河北医科大学第二医院急诊医学科河北石家庄050000 解放军总医院医学创新研究部转化医学研究中心北京100853

自噬(autophagy)是机体的自我稳定与保护机制,进化上高度保守,在各种生物细胞中广泛存在。在自噬相关基因(autophagy-related gene,ATG)的调控下,机体通过溶酶体降解自身的细胞器或大分子物质,以实现代谢需要、清除部分代谢废物或有害... 详细信息

自噬(autophagy)是机体的自我稳定与保护机制,进化上高度保守,在各种生物细胞中广泛存在。在自噬相关基因(autophagy-related gene,ATG)的调控下,机体通过溶酶体降解自身的细胞器或大分子物质,以实现代谢需要、清除部分代谢废物或有害物质、更新某些细胞器、维持细胞内稳态。依照降解底物转运至溶酶体的途径,可将自噬分为巨自噬(mac-rophagy)、微自噬(microphagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)3种类型.

关键词：自噬异体自噬自噬受体病原微生物

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植物ATG8结合蛋白

生物化学与生物物理进展 2024年第6期51卷 1371-1381页

作者：张凤娟景红娟周广舟秦帅佳韩楚妍河南工业大学生物工程学院郑州450001

ATG8(自噬相关蛋白8)结合蛋白通过ATG8相互作用基序(ATG8 interaction motif,AIM)或泛素相互作用基序(ubiquitin interaction motif,UIM)与ATG8相互作用,在自噬、选择性自噬和非自噬过程中起关键作用。ATG8结合蛋白在酵母和哺乳动物研... 详细信息

ATG8(自噬相关蛋白8)结合蛋白通过ATG8相互作用基序(ATG8 interaction motif,AIM)或泛素相互作用基序(ubiquitin interaction motif,UIM)与ATG8相互作用,在自噬、选择性自噬和非自噬过程中起关键作用。ATG8结合蛋白在酵母和哺乳动物研究中取得了巨大进展,但在植物领域仍然滞后。本文首先概括了植物ATG8蛋白结构及特征,其次,重点阐述了作为植物选择性自噬受体的ATG8结合蛋白的结构和功能,最后,总结了参与自噬小体闭合、转运和人工合成ATG8结合蛋白研究状况。本文结合最新研究,系统总结了目前发现的植物ATG8结合蛋白结构和功能,以期为植物选择性自噬和自噬的研究提供新思路。

关键词： ATG8结合蛋白自噬受体植物选择性自噬

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柑橘自噬相关基因的鉴定与自噬对果实色泽的影响

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柑橘自噬相关基因的鉴定与自噬对果实色泽的影响

作者：管亚洁华中农业大学

学位级别：硕士

柑橘是我国最主要的鲜销及加工水果之一,其色泽是最重要的果实品质之一,也是消费者选择时的重要依据。柑橘果实成熟过程中由绿转黄,涉及叶绿体/叶绿素降解与有色体/类胡萝卜素形成这两个过程,有研究发现自噬参与叶绿体降解并在其中发挥... 详细信息

柑橘是我国最主要的鲜销及加工水果之一,其色泽是最重要的果实品质之一,也是消费者选择时的重要依据。柑橘果实成熟过程中由绿转黄,涉及叶绿体/叶绿素降解与有色体/类胡萝卜素形成这两个过程,有研究发现自噬参与叶绿体降解并在其中发挥重要调控作用。本实验室前期滑皮金柑转录组数据分析发现:柑橘果实转色时期自噬基因表达量大幅上调,预示着细胞自噬可能参与叶绿体的降解,调控果实色泽品质的建立。然而目前针对植物的特有细胞器—叶绿体的选择性自噬研究较少,且主要集中于拟南芥等模式植物,果树领域对叶绿体的自噬研究更是一片空白。所以本研究拟从叶绿体自噬的角度出发探讨调控果实转色的分子机理。本研究从前期转录组数据中挑选出参与转色的候选自噬基因及有可能与其互作的叶绿体自噬受体,通过亚细胞共定位及BiFC等技术手段验证二者之间存在互作,暗示了叶绿体自噬可能参与柑橘果实转色。同时,考虑到柑橘生长周期过长以及转基因技术手段尚未成熟等因素,我们利用番茄稳定转化体系对自噬基因参与果实转色这一假设进行先一步的验证,结合显微成像技术与多种分子生物学手段,初步探索叶绿体自噬的分子机理,为调控柑橘果实色泽品质提供理论依据。主要研究结果如下:1.首次在柑橘材料中,鉴定并克隆了调控自噬的主要基因CitAtg5、CitAtg8a、CitAtg8c、FcrAtg8h、CitAtg12及CitAtg18,亚细胞定位结果显示这些自噬基因在细胞膜、细胞核、细胞质中均有定位,并在细胞质中标记一些自噬体样的点状结构,与之前的研究报道相符。2.通过对滑皮金柑转录组数据的分析发现,自噬基因FcrAtg8h与叶绿素酶基因FcrCLH的表达量在柑橘果实转色期大幅上调。相关蛋白序列分析显示FcrCLH含有多个AIM motif,将FcrAtg8h与FcrCLH瞬时共注射烟草分析其亚细胞共定位,结果表明,二者在叶绿体周边存在部分共定位。同时BiFC结果表明二者存在互作。3.构建番茄SIAtg5、SlAtg7、SlAtg8h超表达转基因材料,SlAtg8h-RNAi干涉材料及SlAtg8h-Crispr突变体材料。通过DNA阳检、qRT-PCR、DNA测序、荧光观察等多方面对转基因材料进行了筛选与验证。4.通过转基因材料表型的初步观察发现:在缺氮胁迫下,自噬超表达植株耐受性增强,其叶背及根系中积累大量花青苷;SlAtg8h-RNAi干涉植株表现出植株矮小、叶片与果实较野生型更绿、果实发育期延长,成熟延缓等多种表型。这表明Atg8h参与调控果实的生长发育和成熟转色,并在植物对逆境胁迫的响应过程中发挥重要调控作用。

关键词：柑橘叶绿体自噬色泽番茄稳定转化自噬受体

GPR50促进BACE1自噬降解的机制研究

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GPR50促进BACE1自噬降解的机制研究

作者：赵秀云苏州大学

学位级别：硕士

目的:β位点APP切割酶1(BACE1)是β淀粉样蛋白(Aβ)产生的关键限速酶。在阿尔兹海默病(AD)人脑内BACE1的水平是升高的。然而其分子机制目前仍不清楚。G蛋白偶联受体50(GPR50)是X-染色体相关的孤儿受体,是G蛋白偶联受体的一种,包括七个... 详细信息

目的:β位点APP切割酶1(BACE1)是β淀粉样蛋白(Aβ)产生的关键限速酶。在阿尔兹海默病(AD)人脑内BACE1的水平是升高的。然而其分子机制目前仍不清楚。G蛋白偶联受体50(GPR50)是X-染色体相关的孤儿受体,是G蛋白偶联受体的一种,包括七个跨膜结构域。GPR50能够激活自噬并促进BACE1经自噬途径降解。但GPR50促进BACE1降解的具体调控机制还有待研究。选择性自噬对于维持细胞的正常生理代谢至关重要,选择性自噬必须有自噬受体的参与。选择性自噬受体通常包含与自噬微管相关蛋白轻链3(LC3)结合的结构域(LIR)和与泛素结合的泛素结合结构域(UBD)。GPR50能够与LC3结合,并且具有潜在的与LC3结合的LIR位点。因此,我们研究GPR50是否能够作为自噬受体调控BACE1的自噬降解。方法:为了研究GPR50的LIR位点与LC3的结合情况,我们构建了带生物素标记的GPR50-LIR短肽并与LC3重组蛋白共孵育,通过ELISA实验验证。另外,我们构建了 GPR50的LIR位点突变质粒,通过免疫蛋白质共沉淀实验研究在生理状态下GPR50的LIR位点与LC3结合能力。通过免疫蛋白质共沉淀实验研究GPR50、BACE1与LC3三者之间的相互结合能力。为了研究BACE1转运到自噬小体中是否需要GPR50与LC3结合和BACE1的泛素化,我们通过免疫荧光染色实验分析GPR50的LIR位点突变质粒以及BACE1泛素化位点突变质粒对BACE1与自噬小体的共定位系数影响。通过免疫印迹实验分析转染GPR50-LIR位点突变以及BACE1泛素化位点突变质粒对BACE1蛋白表达水平的影响,进而分析BACE1的自噬降解是否需要GPR50与LC3结合和BACE1的泛素化。结果:我们的研究发现GPR50上有多个潜在的与LC3结合的LIR位点,其中LIR8位点与LC3结合,LIR2和LIR3位点则抑制GPR50与LC3的结合。GPR50通过其与LC3的结合,促进GPR50、BACE1与LC3形成复合物,从而将BACE1运送到溶酶体中进行自噬降解。另外,我们发现BACE1的赖氨酸275、301和510位点(Lys275,301,510)为BACE1的泛素化位点。泛素化的BACE1能够促进GPR50与LC3结合,而GPR50与LC3结合后则能反过来促进BACE1结合LC3。通过这样的方式,GPR50招募正在组装中的自噬小体到BACE1周围,包裹BACE1到自噬小体中,促进BACE1经自噬途径降解。结论:这些结果提示我们GPR50可以作为一个新的选择性自噬受体,在BACE1的选择性自噬降解中发挥作用。

关键词： GPR50 BACE1 自噬受体泛素化自噬降解

EV71病毒蛋白2C参与EV71诱导线粒体自噬的分子机制

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EV71病毒蛋白2C参与EV71诱导线粒体自噬的分子机制

作者：唐晴北京协和医学院

学位级别：硕士

肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)是导致儿童手足口病(Hand,foot and mouthdisease,HFMD)的主要病原体之一,在全球的多个国家和地区均出现爆发流行,近年来更是严重威胁了亚太地区的公共卫生安全。深入阐明EV71的致病机制,对于抗病毒... 详细信息

肠道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)是导致儿童手足口病(Hand,foot and mouthdisease,HFMD)的主要病原体之一,在全球的多个国家和地区均出现爆发流行,近年来更是严重威胁了亚太地区的公共卫生安全。深入阐明EV71的致病机制,对于抗病毒特效药的开发以及科学防疫策略的制定至关重要。线粒体作为哺乳动物细胞最重要的细胞器之一,对维持机体健康具有重要意义。近期的研究显示,多种病毒通过改变线粒体动力学以及诱导线粒体自噬影响机体的抗病毒免疫。本实验室前期的研究发现,EV71诱导线粒体自噬的发生且不依赖经典的PINK1-Parkin途径。通过免疫沉淀-质谱联用技术(immunoprecipitation mass spectrometry,IP-MS)发现EV71病毒蛋白2C可能作为线粒体自噬受体参与EV71诱导的线粒体自噬过程。基于实验室前期的研究发现,我们首先通过蛋白免疫共沉淀实验(Co-immunoprecipitation,Co-IP)和免疫荧光实验(immunofluorescence,IF)证实了 EV71-2C能够与自噬标志分子LC3相互作用。进一步研究发现EV71-2C与LC3的相互作用并不依赖于LC3相互作用基序(LC3-interacting region,LIR),在细胞中过表达EV71-2C并不能诱导线粒体自噬的发生。以上的结果表明,EV71-2C是线粒体自噬受体,但不是EV71诱导线粒体自噬的唯一因素。接着我们进一步探究EV71-2C被募集到线粒体上发挥作用的具体机制。我们首先通过Co-IP实验和IF实验发现EV71-2C能够与TUFM相互作用。接着我们构建TUFM突变体质粒,并利用Co-IP实验发现TUFM Domain Ⅰ和TUFM Domain Ⅲ是与EV71-2C相互作用的主要结构域。利用shRNA敲低TUFM表达后,EV71诱导的线粒体自噬减弱。当干扰EV71-2C与TUFM的相互作用时,由EV71诱导的线粒体自噬减弱。以上的结果表明,EV71-2C在EV71诱导线粒体自噬的过程中具有关键性作用。最后,我们发现EV71-2C能够增强线粒体自噬诱导剂的作用,并进一步抑制p-IRF3的表达。总之,我们的研究发现EV71-2C作为线粒体自噬受体参与EV71诱导的线粒体自噬过程,拮抗天然免疫反应。该研究拓宽了人们对EV71致病机制的认识,为研发针对EV71的特异性抗病毒药物提供了潜在的药物靶标和研究思路。

关键词： EV71 线粒体自噬自噬受体天然免疫 LC3