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TMEM117调控TGF-β信号通路促进胃癌的作用及机制研究

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中国普通外科杂志 2023年第9期32卷 1358-1369页

作者：李竞赵梓丹张辉中南大学湘雅三医院肝胆胰外科湖南长沙410013

背景与目的:跨膜蛋白(TMEM)是一种跨越整个脂质双分子层的蛋白质。TMEM117是TMEM家族中很重要的一员,以往研究发现TMEM117主要在调节血糖、预防心肌肥厚、参与内质网应激等方面发挥重要作用,然而TMEM117在胃癌(GC)中的作用机制尚不清楚... 详细信息

背景与目的:跨膜蛋白(TMEM)是一种跨越整个脂质双分子层的蛋白质。TMEM117是TMEM家族中很重要的一员,以往研究发现TMEM117主要在调节血糖、预防心肌肥厚、参与内质网应激等方面发挥重要作用,然而TMEM117在胃癌(GC)中的作用机制尚不清楚。因此,本研究探索TMEM117在GC中的表达及其生物学功能与作用机制。方法:通过生物信息学方法分析TMEM117在泛癌中的表达情况,用qRT-PCR与Western blot检测人正常胃上皮细胞与不同GC细胞系中TMEM117 mRNA与蛋白水平的表达。用qRT-PCR检测TMEM117在GC组织与对应癌旁组织中mRNA的表达。分别在不同GC细胞系中对TMEM117进行敲低或者过表达,然后通过CCK-8实验、EdU实验、Transwell实验检测TMEM117对GC细胞功能的影响,通过Western blot检测相关通路蛋白水平以及加入相关抑制剂分析TMEM117对GC细胞产生影响的机制。最后,观察敲低TMEM117对GC细胞在裸鼠体内生长的影响。结果:数据库分析结果显示,TMEM117在多种癌症组织中表达升高,TMEM117在GC组织中的表达明显高于正常组织(P蛋白表达均明显高于正常胃上皮细胞,GC组织中的TMEM117的mRNA表达明显高于癌旁组织(均P<0.05)。细胞功能实验结果显示,敲低TMEM117的GC细胞的增殖、侵袭和迁移能力明显降低,而过表达TMEM117的GC细胞则呈反向变化(均P<0.05);敲低TMEM117的GC细胞中TGF-β的表达明显下调,而过表达TMEM117的GC细胞中TGF-β的表达明显上调;使用TGF-β抑制剂LY2157299可以部分逆转过表达TMEM117对GC细胞恶性表型的促进作用(均P<0.05)。裸鼠体内成瘤实验显示,敲低TMEM117的GC细胞在裸鼠体内的生长被明显抑制。结论:TMEM117在GC中高表达且与患者的不良预后密切相关,其促进GC进展的作用机制可能与活化TGF-β信号通路促进GC细胞的增殖及侵袭与迁移能力有关,TMEM117有可能是治疗GC的有效靶点。

关键词：胃肿瘤膜转运蛋白质类转化生长因子β 细胞增殖肿瘤浸润

1552例重度感音神经性聋患者与SLC26A4基因IVS7—2A〉G突变相关的全序列分析

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2009年第6期44卷 449-454页

作者：袁永一戴朴朱庆文康东洋黄德亮解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医院解放军耳鼻咽喉科研究所聋病分子诊断中心北京100853 河北医科大学第二医院耳鼻咽喉科

目的在全国1552例聋哑学生中进行基于SLC26A4基因热点突变IVS7-2A〉G的全序列筛查，分析和探讨中国人SLC26A4基因相关大前庭水管综合征的分子流行病学状况。方法调查对象来自全国21个省市自治区的聋哑学校学生1552例，共涉及21个民族。... 详细信息

目的在全国1552例聋哑学生中进行基于SLC26A4基因热点突变IVS7-2A〉G的全序列筛查，分析和探讨中国人SLC26A4基因相关大前庭水管综合征的分子流行病学状况。方法调查对象来自全国21个省市自治区的聋哑学校学生1552例，共涉及21个民族。听力正常的对照组人群150例。所有受检者均采集外周血并提取DNA，以序列分析方法检测SLC26A4基因外显子7＋8以筛查热点突变IVS7—2A〉G，对携带IVS7-2A〉G纯合突变的个体结束筛查，对携带IVS7-2A〉G单杂合突变的个体进行SLC26A4基因其他外显子测序，寻找可能存在的另外一个突变位点。结果1552例患者中197例携带IVS7-2A〉G突变，其中83例携带IVS7-2A〉G纯合突变，114例携带IVS7-2A〉G单杂合突变，IVS7-2A〉G突变总检出率达到12．69％（197／1552）。114例携带IVS7-2A〉G单杂合突变的患者中78例找到另外一个突变位点，其余36例未找到另外的突变。1552例耳聋患者中IVs7—2A〉G纯合突变及包含一个IVS7-2A〉G突变的复合杂合突变携带者共161例，占10．37％（161／1552）。78例携带SLC26A4基因复合杂合突变的患者中，除IVS7-2A〉G突变外的另一突变位点主要存在于外显子19、10、17、15、11＋12、14和3上，发现新突变类型21种。正常对照人群IVS7-2A〉G突变检出率为2％，均为单杂合突变，且均未找到另一个突变。结论中国耳聋群体中由SLC26A4基因突变引起的大前庭水管相关遗传性聋的比例超过10％，SLC26A4基因筛查和诊断在耳聋的病因学诊断中占有重要地位；通过在较大样本中进行与SLC26A4基因IVS7-2A〉G突变相关的全序列分析，可以明确相对热点突变分布密集的外显子区域，为制定高效的SLC26A4基因筛查策略提供依据；新发现的突变类型丰富了中国人群SLC26A4基因突变图谱。

关键词：听觉丧失感音神经性前庭水管膜转运蛋白质类序列分析 DNA

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学语前性耳聋疾病相关基因的产前诊断

中华妇产科杂志 2005年第9期40卷 19-22页

作者：胡浩邬玲仟梁德生冯永蔡芳夏昆潘乾龙志高戴和平夏家辉中南大学中国医学遗传学国家重点实验室长沙410078 中南大学附属湘雅医院耳鼻喉科长沙410078

目的确定耳聋疾病的相关基因。方法从1例曾生育过一先天性耳聋男孩和一正常男孩、现孕21周的孕妇及其家庭成员的外周血和胎儿的羊水细胞中抽提基因组DNA,先对此家系中的耳聋先证者(为此孕妇的第1个儿子)进行GJB2和SLC26A4基因的突变检测... 详细信息

目的确定耳聋疾病的相关基因。方法从1例曾生育过一先天性耳聋男孩和一正常男孩、现孕21周的孕妇及其家庭成员的外周血和胎儿的羊水细胞中抽提基因组DNA,先对此家系中的耳聋先证者(为此孕妇的第1个儿子)进行GJB2和SLC26A4基因的突变检测,然后对家庭中其他成员(包括胎儿)的相关位点进行分析。结果先证者为SLC26A4基因的IVS7-2A>G突变纯合子,GJB2基因的79G>A(V29I)、341A>G(E114G)、608T>C(I203T)3种杂合改变;夫妇二人和其第2个儿子为IVS7-2A>G突变杂合子;胎儿为IVS7-2A>G野生型纯合子。结论GJB2和SLC26A4基因突变是先天性耳聋疾病的相关基因,通过产前诊断的方法可以预防先天性耳聋患儿的出生。

关键词：产前诊断聋膜转运蛋白质类突变

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中国赤峰地区耳聋患者病因分析

中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2009年第4期44卷 292-296页

作者：袁永一戴朴朱秀辉康东洋张昕黄德亮解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科解放军总医院耳鼻咽喉科研究所聋病分子诊断中心北京100853 内蒙古自治区赤峰市第二医院耳鼻咽喉科

目的探讨中国北方赤峰地区的重度、极审度感音神经性聋患者的耳聋病因构成，了解遗传性聋的比例，为建立和完善符合中国耳聋人群遗传特征的基因筛查程序提供参考。方法凋查对象来自内蒙古赤峰地区某特教学校耳聋患者共134例，听力检查... 详细信息

目的探讨中国北方赤峰地区的重度、极审度感音神经性聋患者的耳聋病因构成，了解遗传性聋的比例，为建立和完善符合中国耳聋人群遗传特征的基因筛查程序提供参考。方法凋查对象来自内蒙古赤峰地区某特教学校耳聋患者共134例，听力检查全部为重度、极重度感音神经性聋；对照组100例，为中闰北方听力正常者。所有受柃者均采集外周血并提取DNA，进行GJB2、GJB3、G．IB6、SLC26A4、线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）12SrRNA和tRNASer（UCN）编码区全长序列分析，并对携骷SLC26A4突变的个体凹访进行高分辨率颞骨CT检查。结合耳聋病史、家族史、氨基糖甙类药物应用史及基因筛查结果分析该耳聋人群的病因。结果该耳聋人群中与遗传因素有关的耳聋比例为60．45％（81／134），其中病因明确的遗传性聋比例为33．58％（45／134）。GJ82突变是该人群中17．16％（23／134）耳聋患者的病因；与药物性耳聋相关的线粒体基因1555A〉G突变仅占0．76％（1／134）；通过SLC26A4序列分析结合内耳影像学检查，诊断前庭水管扩大和（或）内耳畸形患者20例，占该耳聋人群的14．93％。此外，还有13．43％（18／134）的患者携带GJB2单杂合突变，其耳聋可能与之有关；6．72％（9／134）的耳聋患者携带SLC26A4单杂合突变，这部分患者颞骨CT检查木发现前庭水管扩大或因故未能进行颞骨CT检查，不排除其耳聋与SLC26A4相关的可能；2．24％（3／134）的耳聋患者携带线粒体12SrRNA1095T〉C突变，该突变与药物性耳聋有关，很可能是导致耳聋的病因。GJB3基因突变可能参与了1．49％（2／134）患者的耳聋发病；在该耳聋人群中未检出GJB6基因突变。结论赤峰地区抽样涮A耳聋群体中遗传性聋比例高达60．45％，GJB2突变是陔人群遗传性聋的最常见病因，SLC26A4突变为第二常见病因。

关键词：聋基因诊断连接蛋白类 DNA 线粒体膜转运蛋白质类

213个遗传性耳聋家庭的产前诊断和生育指导

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2012年第2期47卷 127-131页

作者：韩明昱卢彦平边旭明汪龙霞黄莎莎王国建王毅康东洋张昕戴朴解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医院北京100853 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医院妇产科北京100853 北京协和医院妇产科解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医院超声诊断科北京100853 国家人口计生委科学技术研究所

目的通过回顾遗传性耳聋家庭产前诊断的临床实践,总结耳聋产前诊断的相关流程策略与经验.方法 2005年7月至2011年4月,213个耳聋家庭参加研究.其中,205个家庭已生育1个耳聋患儿,除1个家庭妻子为听力正常个体而丈夫为耳聋患者外,其余204... 详细信息

目的通过回顾遗传性耳聋家庭产前诊断的临床实践,总结耳聋产前诊断的相关流程策略与经验.方法 2005年7月至2011年4月,213个耳聋家庭参加研究.其中,205个家庭已生育1个耳聋患儿,除1个家庭妻子为听力正常个体而丈夫为耳聋患者外,其余204个家庭的父母均听力正常；8个家庭为首次生育,包括2个耳聋夫妇家庭.除了1个家庭是经家系研究确定为POU3F4c.647G ＞A杂合突变导致X伴性耳聋外,其余212个家庭均行常见耳聋基因检测,包括GJB2、SLC26A4分析和线粒体基因（mtDNA） 12S rRNA检测,明确分子病因和后代再发风险.接受产前诊断时,母亲妊娠11 ～30周,根据妊娠时间,行适当的产前诊断取材并提取胎儿DNA,测定胎儿基因型,预测胎儿听力状态.结果后代再发风险为25％的家庭共209个,其中,再生育家庭204个,先证者均为GJB2或SLC26A4纯合或复合突变,父母均为相同基因GJB2或SLC26A4突变携带者；5个首次生育家庭中的夫妇同为GJB2或SLC26A4突变携带者.后代再发风险为50％的家庭共3个,1个家庭先证者及父亲均为SLC26A4复合突变,母亲为SLC26A4突变携带者；1个家庭妻子为POU3F4突变携带者；1个家庭为耳聋夫妇,丈夫为SLC26A4复合突变,妻子同时携带mtDNA A1555G突变和SLC26A4杂合突变.后代再发风险为100％的家庭1个,夫妇均为GJB2纯合或复合突变,但妻子从精子库选择健康人精子,人工受精后怀孕.产前诊断结果显示：213个家庭共行产前诊断226例次（11个家庭进行了2次产前诊断,1例家庭行3次产前诊断）,180例次检测结果显示胎儿仅携带一个父系或母系突变,或未携带任何已知突变,该180个胎儿均已出生,随访听力均正常；46例次检测结果显示胎儿与先证者基因型相同,或同时携带了父母的突变,父母自愿选择终止妊娠.结论耳聋基因诊断结合产前诊断可以有效预防耳聋家庭生育或再生育聋儿,严谨规范的流程与策略是耳聋产前诊断临床安全顺利实施的保证.

关键词：听力受损者连接蛋白类膜转运蛋白质类产前诊断遗传咨询

宁夏回族自治区336例非综合征型耳聋患者分子遗传病因学分析

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2012年第9期47卷 760-763页

作者：王艳莉朱一鸣刘晓雯徐百成郭玉芬王秋菊兰州大学第二医院耳鼻咽喉头颈外科 730030 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医院

目的通过对宁夏地区336例聋哑学生进行三种常见致聋基因的筛查，从分子水平了解其遗传病因及特点。方法采集宁夏回族自治区336例非综合征型耳聋学生（汉族167例，回族169例）外周静脉血，提取基因组DNA，应用多聚酶链反应（PCR）扩增GJB... 详细信息

目的通过对宁夏地区336例聋哑学生进行三种常见致聋基因的筛查，从分子水平了解其遗传病因及特点。方法采集宁夏回族自治区336例非综合征型耳聋学生（汉族167例，回族169例）外周静脉血，提取基因组DNA，应用多聚酶链反应（PCR）扩增GJB2基因编码区、SLC26A4基因第8、19外显子及线粒体DNA（mtDNA）目的基因片段，Alw26I限制性内切酶检测m．1555A〉G点突变，对酶切阳性标本和GJB2基因编码区及SLC26A4基因的第8、19外显子进行DNA测序。分析比较汉族、回族患者中各种突变的等位基因频率。结果336例患者中，有7例（2．08％）存在线粒体DNA12SrRNAm．1555A〉G均质性突变；有45例为GJB2基因突变所致（包括纯合和复合杂合突变），突变频率为13．39％（45／336），11例为单个GJB2杂合突变携带者。c．235delC和C．299—300delAT等位基因频率分别为9．52％（64／672）和2．68％（18／672），占所有G_IB2致病等位基因数的81．19％（82／101），是该群体中的热点突变，各种类型突变的等位基因频率在汉族和回族患者中差异无统计学意义（P值均〉0．05）。28例患者为SLC26A4双等位基因突变，突变频率为8．33％（28／336），32例携带SLC26A4单等位基因突变；c．919-2A〉G和C．2168A〉G占所有SLC26A4碱基改变等位基因数的95．29％（24／27），且这两种突变的等位基因频率在汉族和回族患者中差异具有统计学意义（c．919—2A〉G，χ2=8．229，／9=0．004；c．2168A〉G，χ2=5．277，P=0．022）。结论GJB2基因突变是导致本研究耳聋学生群体听力损失的主要原因，c．235delc是其最常见的突变形式，c，919—2A〉G和c．2168A〉G为SLC26A4基因主要的两种突变形式，其突变率在汉族、回族存在差异。

关键词：聋 DNA突变分析连接蛋白类膜转运蛋白质类 RNA 核糖体

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症家系SLC25A13基因突变研究

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中华儿科杂志 2007年第6期45卷 408-412页

作者：宋元宗牛饲美晴盛建胜饭岛干雄小林圭子暨南大学附属第一医院儿科广州510630 鹿儿岛大学医齿学终合研究科分子病熊生化学教研室

目的探讨一个来自中国的 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD,MIM#605814)家系的基因诊断过程。方法从先证者及其所在家系其他9名成员的血样中提取 DNA,PCR扩增后行琼脂糖凝胶电泳,初步发现2个突变,并用本实验室建立的基因扫... 详细信息

目的探讨一个来自中国的 Citrin 缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD,MIM#605814)家系的基因诊断过程。方法从先证者及其所在家系其他9名成员的血样中提取 DNA,PCR扩增后行琼脂糖凝胶电泳,初步发现2个突变,并用本实验室建立的基因扫描法进一步证实,然后行DNA 测序,最终确定突变位置和性质。结果先证者为851-854del 和1638-1660dup 两种突变的复合杂合子,两种突变分别位于 SLC25A13基因外显子9和外显子16。母亲及哥哥为851-854del 携带者,父亲、一个姑姑及其子为1638-1660dup 携带者。结论该家系中 SLC25A13基因外显子9和16分别发生了缺失突变851-854del 和插入突变 1638-1660dup。

关键词：线粒体蛋白质类膜转运蛋白质类突变钙结合蛋白质类有机阴离子转运子胆汁淤积,肝内

采用第二代测序技术发现一个中国耳聋家庭SLC26A4基因突变

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2012年第11期47卷 942-945页

作者：毛君魏晓明李红王三南陈瑛南京医科大学附属苏州医院生殖与遗传中心苏州215002 新生儿科深圳华大基因研究院

目的明确一例非综合征型耳聋患者的致病基因。方法收集患儿及其父母的血样，提取基因组DNA，采用SNaPshot技术和第二代测序技术进行耳聋基因检测，采用聚合酶链反应（PCR）直接测序方法对检测出的SLC26A4基因突变进行验证。结果该耳聋... 详细信息

目的明确一例非综合征型耳聋患者的致病基因。方法收集患儿及其父母的血样，提取基因组DNA，采用SNaPshot技术和第二代测序技术进行耳聋基因检测，采用聚合酶链反应（PCR）直接测序方法对检测出的SLC26A4基因突变进行验证。结果该耳聋患儿的SLC26A4基因存在P．V306GfsX2A和P．P516PfsXll复合杂合突变，其父亲存在P．V306GfsX24杂合突变，母亲存在P．P516PfsXll杂合突变。结论SLC26A4基因P．V306GfsX24和P．P516PfsXll复合杂合突变是导致该患者耳聋发生的原因。第二代测序技术可准确检测耳聋基因的新突变，具有一定的临床应用价值。

关键词：听觉丧失膜转运蛋白质类 DNA突变分析

肿瘤酸性微环境的形成机制及其对肿瘤进展的影响

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2022年第5期 21-24页

作者：薛玉文上海中医药大学附属龙华医院病理科上海200000

日常生活中,肿瘤是一种较为复杂的疾病,对人体的危害较大,由于其特殊的发病机制,在治疗过程中具有一定困难,需要通过多个方面来分析肿瘤微环境,找出肿瘤形成过程中能够抑制其发展的有利条件,才能在临床中及时地帮助患者控制病情。肿瘤... 详细信息

日常生活中,肿瘤是一种较为复杂的疾病,对人体的危害较大,由于其特殊的发病机制,在治疗过程中具有一定困难,需要通过多个方面来分析肿瘤微环境,找出肿瘤形成过程中能够抑制其发展的有利条件,才能在临床中及时地帮助患者控制病情。肿瘤微环境在肿瘤发展过程中占据着重要地位,其变化会对肿瘤的形成产生一定影响,通常情况下,肿瘤微环境偏酸性,主要原因是肿瘤内部细胞的生长速度过快,加上血管结构被迫改变,肿瘤会持续缺氧,影响正常代谢过程。与常规的组织代谢过程相比,肿瘤组织在代谢中对无氧糖酵解的依赖程度较高,出现的乳酸与呼吸中产生的二氧化碳经过共同作用后,会使肿瘤微环境逐渐呈酸性发展,还会改变肿瘤多个方面的正常发展。本文从多个角度分析了肿瘤酸性微环境,并研究其对影响肿瘤进展的作用,主要内容如下。

关键词：肿瘤酸性微环境形成机制膜转运蛋白质类肿瘤代谢