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O5′,N6-双取代腺苷衍生物的合成及降血脂活性评价

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中国药物化学杂志 2011年第1期21卷 7-11页

作者：郝玲花渠凯熊路魏金钊朱海波吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所卫生部天然药物生物合成重点实验室北京100050

目的设计合成O5′,N6-双取代腺苷衍生物,并评价其降血脂活性,寻找新型降血脂化合物。方法以6-氯嘌呤为起始原料,经4步反应合成目标化合物;通过测试目标化合物对油酸刺激下HepG2细胞内三酰甘油水平的影响及高胆固醇血脂症小鼠总胆固醇含... 详细信息

目的设计合成O5′,N6-双取代腺苷衍生物,并评价其降血脂活性,寻找新型降血脂化合物。方法以6-氯嘌呤为起始原料,经4步反应合成目标化合物;通过测试目标化合物对油酸刺激下HepG2细胞内三酰甘油水平的影响及高胆固醇血脂症小鼠总胆固醇含量的影响评价化合物的活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR和MS谱确证。活性评价结果显示,多数化合物表现出良好的降血脂活性。

关键词：合成腺苷衍生物降血脂活性

腺苷类P2Y12小分子抑制剂的设计、合成与活性研究

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腺苷类P2Y12小分子抑制剂的设计、合成与活性研究

作者：温淳晰吉林大学

学位级别：硕士

动脉粥样硬化是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的病理基础,经长期发展可导致动脉血栓的形成,最终导致心梗、脑梗等心脑血管疾病。动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱的症状,其形成的斑块附着在动脉血管壁上可使血液流速改变... 详细信息

动脉粥样硬化是冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病最常见的病理基础,经长期发展可导致动脉血栓的形成,最终导致心梗、脑梗等心脑血管疾病。动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱的症状,其形成的斑块附着在动脉血管壁上可使血液流速改变,血流对血管内皮压力增高,最终斑块的破溃和血管内皮的损伤会激活血小板,使其聚集到损伤处形成血栓,危害人体健康。血小板表面存在多种受体,其中P2Y12受体是血小板活化、聚集形成血栓的重要参与者。在血小板活化过程中,激活的血小板会释放二磷酸腺苷(ADP),这是P2Y12受体的内源性激动剂,激动P2Y12受体可使引起血小板聚集。同时,P2Y12受体还参与多种激活血小板物质的生成,促进血小板聚集。因此,抑制P2Y12受体的功能可以达到抗血小板聚集的作用,开发具有抗血小板作用的P2Y12受体抑制剂具有现实意义。本文以P2Y12受体为靶点,基于上市药物替格瑞洛和坎格雷洛的研究现状和已有的构效关系,以腺苷为主体结构设计母核,通过借鉴一些含有糖苷结构的天然产物的分子结构以及一些药物的开发经验,对母核结构进行修饰改造,合成了22个未见报导的新化合物,是本文的创新之处,借助核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱确定了其结构,通过LANCE-Ultra-c AMP法对其进行了P2Y12受体蛋白的抑制活性。其中化合物23活性最佳,其IC值为0.49μM。化合物14、22、53活性较好,IC值分别为4.46μM、2.62μM和2.47μM。另外,化合物32、40、41、59、60也有一定活性,IC值分别为46.63μM、65.61μM、14.90μM、53.61μM、11.89μM。通过对所合成化合物的分子结构进行对比分析可以得到以下构效关系:母核中腺嘌呤6位取代基(R基)为(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基时活性最佳,对其进行结构改变往往使活性降低或消失。母核中的糖环为β-D-呋喃核糖时活性最佳,相比于糖环上羟基手性改变的β-L-呋喃糖作为糖环的分子,糖环为β-D-呋喃核糖的分子的活性约为其活性的100倍;相比于具有更大环结构的β-D-吡喃葡萄糖作为糖环的分子,糖环为β-D-呋喃核糖的分子的活性约为其活性的30倍;相比于缺失3’-羟基的3’-脱氧核糖作为糖环的分子,糖环为β-D-呋喃核糖的分子的活性约为其活性的5倍。母核中腺嘌呤2位的取代基为丙硫基时活性最佳,若将丙硫基进行氧化得到丙磺酰基,则2位以丙硫基取代的分子的活性约为其活性的25倍。本文设计的母核结构、通过合成一系列化合物进而得出构效关系,活性最佳化合物23的IC值为0.49μM,可为今后进一步优化此类药物提供参考依据。

关键词：腺苷衍生物 P2Y12抑制剂设计合成活性

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密环菌有效成分密环菌素及其衍生物的合成

中国药物化学杂志 1998年第2期8卷 116-121页

作者：李河水王琳刘晓辉贯宝和周瑾梁晓天中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所

密环菌素〔Ｎ６（５羟２吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷，ＭｉＨｕａｎＪｕｎＳｕ，１〕是从密环菌发酵物中分离提取的有效成分．经过七步反应全合成密环菌素，确证了它的结构，并对某些反应进行了探索．同时合成两个类似... 详细信息

密环菌素〔Ｎ６（５羟２吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷，ＭｉＨｕａｎＪｕｎＳｕ，１〕是从密环菌发酵物中分离提取的有效成分．经过七步反应全合成密环菌素，确证了它的结构，并对某些反应进行了探索．同时合成两个类似化合物Ｎ６（２吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷（２）与Ｎ６（２氯５吡啶甲胺基）９βＤ嘌呤核苷（３）．

关键词：密环菌密环菌素腺苷衍生物合成

降血脂候选药物IMM-H007的多晶型研究及药动学评价

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中国医药工业杂志 2020年第8期51卷 1029-1035页

作者：陈雄吴松张金兰王冬梅王宝莲中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

腺苷衍生物2ꞌ,3ꞌ,5ꞌ-三-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷(IMM-H007)具有显著的降血脂作用。多晶型现象在药物分子中普遍存在,是影响质量控制与临床疗效的因素之一。本试验首先合成了IMM-H007,通过晶型筛选,观察到存在2种晶型状态H和L型。... 详细信息

腺苷衍生物2ꞌ,3ꞌ,5ꞌ-三-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷(IMM-H007)具有显著的降血脂作用。多晶型现象在药物分子中普遍存在,是影响质量控制与临床疗效的因素之一。本试验首先合成了IMM-H007,通过晶型筛选,观察到存在2种晶型状态H和L型。利用重结晶法制备了H晶型和L晶型样品并采用多种方法进行表征。热重分析结果表明,2种晶型均不含结晶水或溶剂。粉末X射线衍射法、差示扫描量热法及红外光谱法均可有效鉴别2种晶型。利用溶剂挥发法获得了H晶型的单晶,再通过X射线单晶衍射确定了分子立体化学结构及晶体参数。稳定性研究表明,2种晶型在高温、高湿条件下均具有良好的稳定性。雄性金黄地鼠全血药动学研究表明,H晶型的生物利用度显著优于L晶型。

关键词：腺苷衍生物降血脂多晶型表征生物利用度

哮喘中IgE依赖性和非IgE依赖性肥大细胞激活的研究

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汕头大学医学院学报 2003年第1期16卷 12-15页

作者：谢华何韶衡汕头大学医学院变态反应学和炎症学研究所广东汕头515031

目的 :研究哮喘中IgE依赖性和非IgE依赖性肥大细胞的激活。方法 :取 2 9例轻度哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞 ,经冲洗后 ,加入含抗IgE抗体、离子载体钙 (CI)、腺苷、腺苷衍生物 (NECA)或Hanks平衡盐溶液 (HBSS)的LP4 试管中... 详细信息

目的 :研究哮喘中IgE依赖性和非IgE依赖性肥大细胞的激活。方法 :取 2 9例轻度哮喘患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞 ,经冲洗后 ,加入含抗IgE抗体、离子载体钙 (CI)、腺苷、腺苷衍生物 (NECA)或Hanks平衡盐溶液 (HBSS)的LP4 试管中进行激发试验。检测BALF中肥大细胞分泌的组胺和类胰蛋白酶水平。结果 :抗IgE抗体浓度低至 0 0 1%时仍可诱导哮喘患者BALF中肥大细胞释放 2 1 1%的组胺 ,抗IgE抗体 0 33%可促进肥大细胞分泌类胰蛋白酶 ;CI 0 3μmol L即可促进肥大细胞分泌组胺和类胰蛋白酶 ;腺苷浓度仅在浓度高达 10 0 0 μmol L时方可诱导哮喘患者BALF中肥大细胞释放约16 6 %的组胺 ,NECA的作用与腺苷相似 ;腺苷浓度在 10 μmol以上、NECA浓度从 0 1μmol L至 10 0 0 μmol L均可明显促进哮喘患者BALF中肥大细胞释放类胰蛋白酶。结论 :抗IgE抗体、CI、腺苷及NECA均可引起IgE依赖性或非IgE依赖性肥大细胞的激活 ,但不同的途径激活。

关键词：哮喘 IgE依赖性非IgE依赖性肥大细胞研究离子载体钙腺苷腺苷衍生物

腺苷类物质及其受体在反应性星形胶质化过程中的作用

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国外医学（生理病理科学与临床分册） 2005年第1期25卷 5-7页

作者：梁华征刘颖复旦大学上海医学院病理系上海200032

反应性星形胶质化是各类脑损伤后的修复过程,但过度的胶质化会成为中枢神经突起再生的障碍。腺苷及其类似物作为神经递质对反应性星形胶质化有明显的影响,ATP及腺苷可通过各自的受体来促进或抑制星形胶质化腺苷受体P2X7,P2Y在星形胶质... 详细信息

反应性星形胶质化是各类脑损伤后的修复过程,但过度的胶质化会成为中枢神经突起再生的障碍。腺苷及其类似物作为神经递质对反应性星形胶质化有明显的影响,ATP及腺苷可通过各自的受体来促进或抑制星形胶质化腺苷受体P2X7,P2Y在星形胶质化的调节中起重要作用。对调节胶质化的信号通路的研究可为临床合理控制胶质化反应、促进神经功能的恢复提供新的思路。

关键词：腺苷腺苷衍生物反应性星形胶质化信号转导

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心先安用于剖宫产患者对ST—T变化的影响

中国麻醉与镇痛 2005年第1期7卷 50-50页

作者：马进国邹德玲崔瑜栖霞市卫生局卫生学校中国山东 265300 栖霞市人民医院

妊娠后期的生理改变，再加麻醉等因素，常导致剖宫产术中的ECG出现ST-T段下移等改变，有时可致严重心脏意外。探索围术期预防ST-T变化的措施具有重要临床意义。作者采用新一代环磷酸腺苷衍生物“心先安”，在麻醉前静脉滴注，以预防术中... 详细信息

妊娠后期的生理改变，再加麻醉等因素，常导致剖宫产术中的ECG出现ST-T段下移等改变，有时可致严重心脏意外。探索围术期预防ST-T变化的措施具有重要临床意义。作者采用新一代环磷酸腺苷衍生物“心先安”，在麻醉前静脉滴注，以预防术中ST-T的变化，经40例临床应用观察，并与未用的40例进行比较。感觉效果较好，现将结果报道如下。

关键词：剖宫产心先安患者 ST-T变化 ST-T段腺苷衍生物生理改变妊娠后期心脏意外临床意义静脉滴注应用观察等因素 ECG 围术期麻醉前术中预防