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腺苷受体是调节大脑内侧前额叶皮质星形胶质细胞大麻素1型(CB1)受体对突触可塑性作用的开关

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神经损伤与功能重建 2024年第4期19卷 250-250页

作者： Joana Gon?alves-Ribeiro Oksana K Savchak Sara Costa-Pinto Joana I Gomes Rafael Rivas-Santisteban Alejandro Lillo Javier Sánchez Romero Ana M Sebasti?o Marta Navarrete Gemma Navarro Rafael Franco Sandra H Vaz Instituto de Farmacologia e Neurociencias Faculdade de MedicinaUniversidade de Lisboa Instituto de Medicina Molecular Joao Lobo Antunes Faculdade de MedicinaUniversidade de Lisboa Department of Biochemistry and Physiology School of Pharmacy and Food ScienceUniversitat de Barcelona CiberNed Network Center for Neurodegenerative DiseasesNational Spanish Health Institute Carlos Ⅲ 5. Instituto CajalCSIC PhD Program in Neuroscience Universidad Autonoma de Madrid-Instituto Cajal Institut de Neurociencies Universitat de Barcelona Molecular Neurobiology Laboratory Department of Biochemistry and Molecular BiomedicineFaculty of Biology School of Chemistry Universitat de Barcelona

内侧前额叶皮质(mPFC)参与诸如工作记忆等认知功能。星形胶质细胞大麻素1型受体(CB1R)诱导细胞质内钙离子(Ca2+)浓度变化,对神经元功能产生影响。mPFC的星形胶质细胞也表达腺苷A1和A2A受体(A1R,A2AR),但目前尚不清楚这些细胞中的CB1R与... 详细信息

内侧前额叶皮质(mPFC)参与诸如工作记忆等认知功能。星形胶质细胞大麻素1型受体(CB1R)诱导细胞质内钙离子(Ca2+)浓度变化,对神经元功能产生影响。mPFC的星形胶质细胞也表达腺苷A1和A2A受体(A1R,A2AR),但目前尚不清楚这些细胞中的CB1R与腺苷受体之间的交流。我们在这里展示,通过CB1R-A2AR或CB1R-A1R异源二聚体,星形胶质细胞Ca2+信号传递发生了进一步的调节,最终影响mPFC突触可塑性。当A1R和A2AR被激活时,CB1R介导的Ca2+瞬变出现增加或减少,揭示了腺苷受体可能是星形胶质细胞CB1R的调节器。CB1R的激活导致mPFC的长时程增强(LTP)增强,受A1R控制,但不受A2AR控制。值得注意的是,在IP3R2KO小鼠中,由于没有显示出星形胶质细胞Ca2+水平升高,CB1R的激活减少了LTP,这种效果不受A1R或A2AR的调节。本研究表明,CB1R在mPFC LTP上具有稳态作用,受到A1R的控制,可能是由于这些受体在星形胶质细胞中的交流,最终改变了CB1R Ca2+信号传递。

关键词： CB1受体腺苷受体星形胶质细胞内侧前额叶皮质突触可塑性

靶向腺苷A_(2A)受体的肿瘤免疫治疗研究进展

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药学学报 2022年第9期57卷 2557-2569页

作者：张芷菁张启怡金祖翼朱凯丁文张小雷中山大学药学院广东广州510006 长春中医药大学吉林长春130117

虽然免疫治疗现已成为对抗恶性肿瘤的革命性策略,但应答率不高,易产生耐受仍是制约肿瘤免疫治疗临床深入应用的瓶颈。不少研究表明,免疫抑制型肿瘤微环境和复杂的免疫逃逸机制是影响免疫检查点治疗效果和应答率的重要因素。因此,逆转肿... 详细信息

虽然免疫治疗现已成为对抗恶性肿瘤的革命性策略,但应答率不高,易产生耐受仍是制约肿瘤免疫治疗临床深入应用的瓶颈。不少研究表明,免疫抑制型肿瘤微环境和复杂的免疫逃逸机制是影响免疫检查点治疗效果和应答率的重要因素。因此,逆转肿瘤微环境障碍是提高免疫治疗应答率的关键。在肿瘤微环境中,胞外腺苷高水平的积累对免疫应答的抑制作用受到人们越来越多的关注。靶向腺苷受体,尤其是A_(2A)R亚型,可能是激活免疫应答、提高免疫治疗效果的有效策略。靶向腺苷-A_(2A)R通路可以增加免疫浸润,增强免疫细胞功能,将对免疫治疗不敏感的“冷肿瘤”部分逆转为“热肿瘤”,以增强治疗应答率并提高当前免疫治疗的疗效。目前,有不少的腺苷受体抑制剂已经在临床试验中显示出良好的效果,特别是与免疫检查点抑制剂、化疗和获得性细胞疗法的药物联用,有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。本文综述了肿瘤微环境中腺苷积累的方式、腺苷A_(2A)受体的作用和调控机制、腺苷A_(2A)受体抑制剂的临床试验进展和用药策略、靶向腺苷A_(2A)受体的潜在风险及其应用前景。

关键词：免疫治疗肿瘤微环境腺苷受体 A_(2A)R抑制剂肿瘤免疫治疗药物

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腺苷受体参与阿尔茨海默病的研究进展

药学学报 2014年第6期49卷 751-756页

作者：闫蓉胡增峣周文霞王奇张永祥军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 广州中医药大学临床药理研究所广东广州510405

腺苷是一种重要的神经调质,主要通过腺苷受体发挥各种生理作用。近年研究发现腺苷受体的分布、类型及表达变化等与学习记忆等认知功能关系密切,在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等神经退行性疾病发病中发挥了重要作用。目前的... 详细信息

腺苷是一种重要的神经调质,主要通过腺苷受体发挥各种生理作用。近年研究发现腺苷受体的分布、类型及表达变化等与学习记忆等认知功能关系密切,在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等神经退行性疾病发病中发挥了重要作用。目前的研究结果表明,受各种损伤因素的影响,腺苷受体被高水平的腺苷持续激活而导致脑内腺苷受体的失衡,主要表现为A1受体表达减少和A2a受体表达升高,以及A1受体介导抑制作用的减弱和A2a受体介导兴奋作用的增强,进而通过各自介导的信号通路引起一系列神经病理变化,最终导致认知功能障碍。维持腺苷受体的平衡可能是防治AD的一个重要途径,对其深入研究有助于进一步了解AD的发病机制,并提供新的治疗方向和思路。

关键词：腺苷腺苷受体腺苷受体平衡阿尔茨海默病

针刺调控纹状体尾壳核脑区腺苷A1受体信号通路的镇痛作用研究

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针刺调控纹状体尾壳核脑区腺苷A1受体信号通路的镇痛作用研究

作者：吴金蓉天津中医药大学

学位级别：硕士

目的:针刺镇痛被广泛应用于临床,其针刺镇痛疗效确切但其机制尚未完全阐明。为了进一步阐明其镇痛机制,本研究以完全弗氏佐剂(Complete Freund’s adjuvant,CFA)诱导的关节炎炎性痛大鼠模型为研究对象,观察针刺双侧足三里穴对疼痛相关... 详细信息

目的:针刺镇痛被广泛应用于临床,其针刺镇痛疗效确切但其机制尚未完全阐明。为了进一步阐明其镇痛机制,本研究以完全弗氏佐剂(Complete Freund’s adjuvant,CFA)诱导的关节炎炎性痛大鼠模型为研究对象,观察针刺双侧足三里穴对疼痛相关脑区腺苷受体(Adenosine receptor,ADOR)、纹状体尾壳核脑区环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate,cAMP)-蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)-环磷酸腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)信号通路及纹状体尾壳核脑区腺苷A1受体(Adenosine A1 receptor,ADORA1)能神经元兴奋性的影响,探索针刺调控中枢ADORA1信号通路的作用及部分分子机制,为针刺镇痛提供科学依据。方法:实验一针刺对CFA大鼠疼痛相关脑区腺苷受体表达的影响研究。本部分实验,将筛选出SPF级雄性Wistar大鼠随机分为:盐水组(Saline组)、模型组(CFA组)、针刺组(CFA+MA组)。盐水组给予右侧足底皮内注射生理盐水(0.1ml);模型组与针刺组均给予右侧足底皮内注射完全弗氏佐剂(0.1ml,1mg/ml)制作CFA模型大鼠。针刺组在造模后第一天开始手针针刺大鼠双侧足三里穴,采用捻转手法,频率为180次/min,捻转行针2min,留针间隔5min,一共行会4次,共计30min,针刺干预1次/日,共7天。主要的观察效应指标为各组大鼠右侧足底热辐射痛阈值;在第7天热辐射痛阈值测量后取大鼠脑组织核团,包括尾壳核(caudate putamen,CPu)、下丘脑弓状核(arcuate nucleus,Arc)、腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)、中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)、延髓头端腹内侧区(rostral ventromedial medulla,RVM),通过采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Quantitative Real-time PCR,q-PCR)方法检测各组各核团ADORA1、腺苷A2a受体(Adenosine A2a receptor,ADORA2a)、腺苷A2b受体(Adenosine A2b receptor,ADORA2b)、腺苷A3受体(Adenosine A3 receptor,ADORA3)mRNA表达量的变化;采用蛋白免疫印迹法(Western blot,WB)检测各组各核团ADORA1蛋白含量的变化及CPu脑区ADORA2a、ADORA2b、ADORA3蛋白含量的变化;再进一步采用免疫荧光染色法检测针刺对CPu脑区ADORA1表达的影响。实验二针刺对CFA大鼠纹状体尾壳核脑区cAMP-PKA-CREB信号通路的影响研究。本部分实验,通过对盐水组、模型组、针刺组大鼠脑组织样本,采用酶联免疫吸附测定法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)方法检测CPu脑区cAMP蛋白含量及活性的变化;采用Western blot方法检测CPu脑区PKA、CREB蛋白含量及PKA、CREB蛋白磷酸化的变化;采用多重免疫荧光染色技术共染ADORA1与p-CREB,观察各组CPu脑区ADORA1与p-CREB共表达的变化。实验三针刺对CFA大鼠纹状体尾壳核脑区ADORA1能神经元兴奋性的影响研究。本部分实验,为了探讨CPu脑区ADORA1是否表达在神经元上,通过采用多重免疫荧光染色技术,以NeuN作为神经元细胞的标记物,共染NeuN与ADORA1,观察各组CPu脑区NeuN与ADORA1共表达;再进一步通过采用多重免疫荧光染色技术,以c-fos作为神经元兴奋性的标记物,共染c-fos与ADORA1,观察各组CPu脑区ADORA1能神经元兴奋性的变化。结果:实验一针刺双侧足三里穴可上调CFA大鼠CPu脑区ADORA1基因和蛋白含量。本实验复制针刺镇痛效应平台:在造模前各组大鼠右侧足底基础热痛阈值无明显变化,造模后的大鼠热痛阈值均显著降低,与盐水组比较,具有显著统计学差异,表明造模成功。针刺组大鼠在针刺后,热痛阈值与模型组比较显著升高,且从第1天到第7天均具有统计学差异,说明针刺双侧足三里穴具有镇痛效应。q-PCR检测结果显示:CPu脑区,模型组大鼠ADORA1 mRNA值较盐水组升高,且有统计学差异;针刺后,ADORA1 mRNA含量进一步升高,与模型组相比有升高趋势,但无统计学差异,与盐水组相比显著升高且具有显著差异。PAG脑区,模型组大鼠ADORA1 mRNA含量较盐水组升高,且有统计学差异;与模型组相比,针刺后ADORA1 mRNA含量显著减少,具有显著差异。RVM脑区,与盐水组相比,模型组大鼠ADORA1 mRN

关键词：针刺镇痛足三里穴纹状体尾壳核腺苷受体腺苷A1受体

腺苷受体A2B亚型增加肠黏膜树突状细胞对Crohn’s病的致病性

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中华微生物学和免疫学杂志 2014年第2期34卷 116-122页

作者：赵嵘周树民左爱军天津市人民医院肛肠四科 300191 天津医科大学第二附属医院检验科 CA91016美国南加州大学

目的研究Crohn’S病存在时其肠黏膜树突状细胞（dendriticcell，DC）中腺苷受体（ADOR）A2A及A2B的表达是否发生了变化，及对DC的功能产生了何种影响。方法自不同来源的肠组织中分离肠黏膜pc（mucosaDC，mDC），real—timePCR测定ador-... 详细信息

目的研究Crohn’S病存在时其肠黏膜树突状细胞（dendriticcell，DC）中腺苷受体（ADOR）A2A及A2B的表达是否发生了变化，及对DC的功能产生了何种影响。方法自不同来源的肠组织中分离肠黏膜pc（mucosaDC，mDC），real—timePCR测定ador-a2a及a2b基因的表达；放射性配体结合实验测定腺苷与mDC的结合能力及受体选择性。选择性激活mDC中的ADOR—A2A及A2B通路，以此DC刺激分离的CIM’细胞，ELISA测定细胞因子的分泌，荧光抗体染色及流式细胞仪分析检测CIM’细胞的分化。分离外周血单个核细胞（PBMC）诱导分化为树突状细胞（Mo-DC），以不同Toll样受体（TLR）的配体进行干预，测定ador—a2a及a2b基因的表达；选择性激活Mo—DC中的ADOR—A2B通路，检测其对CD4’细胞的刺激作用。结果Crohn’s病患者肠黏膜DC中ador—a2b基因的表达显著升高，该受体被激活后可刺激mDC分泌IL-1、IL-6及IL—12，并可促进CIM’细胞向Th1、Th17细胞的分化。TLR2的配体pam3csk4或TLR4的配体LPS可促进Mo—DC中ador—a2b基因的表达；该受体与LPS相协同显著增加Mo—DC的致病性。结论Crohn’S病肠黏膜DC中存在腺苷受体A2B亚型的高表达，该受体可增加mDC的致病功能且其在DC中的表达会受到某些T0u样受体通路的调节。

关键词： Crohn’s病树突状细胞腺苷受体亚型致病性

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A2B型腺苷受体拮抗剂的研究进展

药学学报 2008年第3期43卷 241-246页

作者：魏静于文全高清志天津大学药物科学与技术学院天津300072 美国硅谷生物科技制药公司 3410 Central ExpresswaySanta ClaraCalifornia 95051

A2B腺苷受体参与激活肥大细胞和炎症细胞的活性功能,选择性A2B腺苷受体作为潜在的药物靶点正逐渐成为一个充满希望的研究热点。本文对近年来国内外有关A2B腺苷受体拮抗剂的文献资料进行了分析和归纳。首先介绍了选择性A2B腺苷受体拮抗... 详细信息

A2B腺苷受体参与激活肥大细胞和炎症细胞的活性功能,选择性A2B腺苷受体作为潜在的药物靶点正逐渐成为一个充满希望的研究热点。本文对近年来国内外有关A2B腺苷受体拮抗剂的文献资料进行了分析和归纳。首先介绍了选择性A2B腺苷受体拮抗剂药理学作用和开发意义;然后对选择性A2B腺苷受体拮抗剂的开发现状、构效关系及拮抗剂与受体相互作用情况作了深入讨论;最后,对选择性A2B腺苷受体拮抗剂研发前景进行了展望。

关键词：腺苷受体选择性拮抗剂构效关系

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腺苷受体在情感障碍中的作用机制研究进展

中国临床新医学 2023年第2期16卷 186-190页

作者：冯丹张彪汤铭志(综述) 刘海静(审校) 云南中医药大学昆明650000 盘州市中医院医务科贵州553000

情感障碍是一种普遍高发的精神障碍类疾病,其发病机制十分复杂。探明情感障碍的相关发病机制对情感障碍的基础研究及临床治疗具有重要意义。腺苷受体在情感障碍中起着重要作用。该文对腺苷受体在抑郁症、焦虑症等情感障碍中作用机制的... 详细信息

情感障碍是一种普遍高发的精神障碍类疾病,其发病机制十分复杂。探明情感障碍的相关发病机制对情感障碍的基础研究及临床治疗具有重要意义。腺苷受体在情感障碍中起着重要作用。该文对腺苷受体在抑郁症、焦虑症等情感障碍中作用机制的研究进展作一综述。

关键词：腺苷受体抑郁症焦虑症情感障碍

腺苷受体及其介导的cAMP/PKA/CREB信号通路在高氧致早产大鼠原代Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤中的作用

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中华实用诊断与治疗杂志 2022年第4期36卷 347-351页

作者：王席娟孙健伟张磊张美慧张家洁河南省人民医院郑州大学人民医院儿科河南郑州450003

目的探讨高氧对早产大鼠原代Ⅱ型肺泡上皮细胞(typeⅡalveolar epithelial cells, AECⅡ)腺苷受体及其介导的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)/cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)信号通路的影响。方法取早产SD大鼠肺组织分离培养原代AECⅡ,分为常氧组和高氧组,分别在氧气浓度21%和95%条件下培养。采用CCK-8法检测细胞培养6、12、24、48、72 h时AECⅡ增殖的光密度值。分别取培养12、24、48 h时2组原代AECⅡ,采用实时荧光定量PCR法检测细胞腺苷受体A1、A2A、A2B、A3 mRNA相对表达量,采用Western blot法检测细胞腺苷受体A1、A2A、A2B、A3蛋白及p-PKA、p-CREB蛋白相对表达量,采用ELISA法检测细胞cAMP水平。结果培养6 h时,高氧组原代AECⅡ细胞增殖的光密度值(0.69±0.01)与常氧组(0.68±0.02)比较差异无统计学意义(t=—0.698,P=0.520);培养12、24、48、72 h时,高氧组原代AECⅡ细胞增殖的光密度值(0.67±0.01、0.58±0.01、0.47±0.01、0.30±0.01)均低于常氧组(0.71±0.02、0.76±0.01、0.97±0.01、1.26±0.02)(P腺苷受体A1、A3 mRNA和蛋白相对表达量均低于常氧组(P腺苷受体A1、A3 mRNA和蛋白相对表达量均逐渐降低(P腺苷受体表达,激活其下游cAMP/PKA/CREB信号通路参与高氧相关AECⅡ损伤。

关键词：支气管肺发育不良高氧腺苷受体原代Ⅱ型肺泡上皮细胞环磷酸腺苷蛋白激酶A 环磷酸腺苷反应元件结合蛋白大鼠

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腺苷受体在纤维化疾病发病中的作用研究进展

中国药理学通报 2015年第4期31卷 445-448页

作者：杨凤王和吕雄文李俊安徽医科大学药学院安徽合肥230032

纤维化可发生于多种器官,持续进展可致器官结构破坏和功能衰退,乃至器官衰竭,严重威胁人类健康和生命。腺苷是一种内源性嘌呤核苷,在人体各组织中均能生成,主要通过与4种不同的G-蛋白偶联受体结合,在体内发挥不同的作用。近来研究发现,... 详细信息

纤维化可发生于多种器官,持续进展可致器官结构破坏和功能衰退,乃至器官衰竭,严重威胁人类健康和生命。腺苷是一种内源性嘌呤核苷,在人体各组织中均能生成,主要通过与4种不同的G-蛋白偶联受体结合,在体内发挥不同的作用。近来研究发现,腺苷受体(adenosine receptors,ARs)在组织再生和纤维化过程中发挥重要作用,了解这些过程可能在纤维化疾病的治疗上能发挥重要作用。该文就近年来对ARs在纤维化疾病中的研究进展进行讨论。

关键词：腺苷腺苷受体纤维化疾病 G-蛋白偶联受体信号通路腺苷受体调节剂