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脯氨酰羟化酶抑制剂治疗肾性贫血:全新途径,全新挑战

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肾脏病与透析肾移植杂志 2021年第3期30卷 203-204页

作者：郝传明李菁复旦大学附属华山医院肾脏科上海200040

贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症。上世纪80年代,人促红细胞生成素(EPO)基因被克隆[1]。随后,各种促红细胞生成素刺激剂(ESA)被研发,ESA和铁剂成为治疗CKD患者贫血的主要手段。随着对于机体细胞感受氧变化及适应性反应的相关研究不... 详细信息

贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症。上世纪80年代,人促红细胞生成素(EPO)基因被克隆[1]。随后,各种促红细胞生成素刺激剂(ESA)被研发,ESA和铁剂成为治疗CKD患者贫血的主要手段。随着对于机体细胞感受氧变化及适应性反应的相关研究不断深入,以低氧诱导因子脯氨酰羟化酶为靶点的新药——低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)成为治疗肾性贫血的全新途径。

关键词：脯氨酰羟化酶抑制剂促红细胞生成素罗沙司他

脯氨酰羟化酶抑制剂对PC12细胞SDF-1α表达的影响

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同济大学学报（医学版） 2017年第1期38卷 7-11,17页

作者：吴滢王郁赵延欣同济大学附属第十人民医院神经内科上海200072 南通市第六人民医院神经内科江苏南通226011

目的研究脯氨酰羟化酶抑制剂对基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1 alpha,SDF-1α)表达的影响及可能的机制。方法体外培养PC12细胞,予以不同浓度氯化钴(CoCl_2)、去铁胺(DFO)、二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)处理。CCK-8... 详细信息

目的研究脯氨酰羟化酶抑制剂对基质细胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1 alpha,SDF-1α)表达的影响及可能的机制。方法体外培养PC12细胞,予以不同浓度氯化钴(CoCl_2)、去铁胺(DFO)、二甲基乙二酰基甘氨酸(DMOG)处理。CCK-8法检测细胞活性,RT-PCR检测药物诱导后细胞内SDF-1αmRNA的表达,Western印迹法和ELISA法分别检测低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、SDF-1α蛋白表达。结果 CCK-8法结果显示,低浓度CoCl_2能够促进PC12细胞的增殖能力,但随着浓度增高,DFO、CoCl_2、DMOG均能使细胞增殖能力降低。RT-PCR结果显示,DFO、CoCl_2、DMOG各组细胞内SDF-1αmRNA表达减少。Western印迹法结果显示,CoCl_2、DFO和DMOG组HIF-1α表达量较对照组显著增高。ELISA法结果显示,CoCl_2、DFO、DM OG组SDF-1α水平均显著下降。结论脯氨酰羟化酶抑制剂CoCl_2、DFO和DMOG均可上调HIF-1α的表达,下调SDF-1α的表达。

关键词：脯氨酰羟化酶抑制剂低氧诱导因子-1α 基质细胞衍生因子-1α 去铁胺氯化钴二甲基乙二酰基甘氨酸

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他临床应用若干问题

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临床肾脏病杂志 2020年第7期20卷 594-597页

作者：涂岩张晓良东南大学附属中大医院肾脏科南京210009

肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的相对或绝对缺乏是肾性贫血的最主要原因。目前肾性贫血的治疗主要是EPO类似物联合铁剂替代输血,但因其副作用,临床使用受限。低氧诱导因子是调控EPO基因表达... 详细信息

肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的相对或绝对缺乏是肾性贫血的最主要原因。目前肾性贫血的治疗主要是EPO类似物联合铁剂替代输血,但因其副作用,临床使用受限。低氧诱导因子是调控EPO基因表达的转录因子,而脯氨酰羟化酶是调节低氧诱导因子降解的限速酶。脯氨酰羟化酶抑制剂能够稳定低氧诱导因子而促进EPO表达。罗沙司他(Roxadustat)作为全球首个低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂率先完成了III期临床试验,并在中国获批上市。目前的用药经验大部分来自于我国的III期临床试验。因此,对于广大临床医生来说,缺乏长期用药经验。本文结合目前临床实际情况,对该药在临床应用过程中的若干问题简要归纳如下,以供临床医生参考。

关键词：罗沙司他低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

HIF-PHD抑制剂治疗肾性贫血的疗效及安全性荟萃分析

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HIF-PHD抑制剂治疗肾性贫血的疗效及安全性荟萃分析

作者：陈欢欢重庆医科大学

学位级别：硕士

背景及目的贫血是慢性肾脏病（Chronic kidney disease,CKD）的常见并发症,不仅会进一步降低CKD患者健康相关生命质量（Healthrelated quality of life,HR-QOL）,促进CKD进展,而且会增加患者输血、住院和心血管事件发生风险及死亡风险... 详细信息

背景及目的贫血是慢性肾脏病（Chronic kidney disease,CKD）的常见并发症,不仅会进一步降低CKD患者健康相关生命质量（Healthrelated quality of life,HR-QOL）,促进CKD进展,而且会增加患者输血、住院和心血管事件发生风险及死亡风险。低氧诱导因子（Hypoxiainducible factor,HIF）脯氨酰羟化酶（Prolyl hydroxylase,PHD）抑制剂,也称HIF稳定剂,是一类口服的小分子促红细胞生成药物,通过调节内源性促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）的产生,纠正继发于CKD的贫血。目前,对HIF-PHD抑制剂在肾性贫血患者中长期应用的疗效及安全性的系统性总结还不足。本研究将通过荟萃分析探究这类药物在肾性贫血患者中长期应用的疗效及安全性。方法在Pub Med、Embase、Cochrane Library等数据库及各个国际性的临床试验注册中心网站中检索建库至2020年10月1日所有与HIF-PHD抑制剂相关的文献,筛选出以HIF-PHD抑制剂为试验组,以安慰剂或红细胞生成刺激剂（Erythropoiesis-stimulating agents,ESAs）为对照组,在CKD贫血患者中开展的随机对照试验（Randomized controlled trial,RCT）。由两名研究者独立进行文献检索、根据严格的纳入及排除标准进行筛选,按照预先设计的表格进行资料提取,并对文献质量进行评估,使用STATA 16.0软件对汇总数据进行荟萃分析。主要疗效结局指标为治疗后血红蛋白变化值,次要疗效结局指标为治疗后铁代谢指标、总胆固醇（Total cholesterol,TC）及低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）变化值。安全性结局指标为治疗相关不良事件（Treatment-emergent adverse events,TEAEs）及治疗相关严重不良事件（Treatment-emergent serious adverse events,TESAEs）发生情况。结果最终纳入30项临床试验,包含13146例CKD贫血患者。涉及的HIF-PHD抑制剂包括roxadustat、daprodustat、vadadustat、molidustat、desidustat及enarodustat。相较于安慰剂处理组,HIF-PHD抑制剂治疗组血红蛋白水平显著增加[加权均数差（Weighted mean difference,WMD）=1.53,95%CI（1.39,1.67）];相较于ESAs处理组,HIF-PHD抑制剂治疗组亦显示血红蛋白水平增加[WMD=0.13,95%CI（0.03,0.22）]。此外,与安慰剂或ESAs治疗相比,使用HIF-PHD抑制剂治疗可以降低铁调素、铁蛋白水平,并增加总铁结合力（Total iron binding capacity,TIBC）及转铁蛋白水平,具有调节铁代谢的作用。HIF-PHD抑制剂还可能与降低TC和LDL-C水平有关。安全性方面,与安慰剂相比,HIFPHD抑制剂增加了TESAEs的发生风险[相对危险度（Relative risk,RR）=1.07,95%CI（1.01,1.13）];与ESAs相比,HIF-PHD抑制剂未显示增加TESAEs的发生风险[RR=1.02,95%CI（0.94,1.10）]。相较于安慰剂处理,HIF-PHD抑制剂治疗更容易引起腹泻[RR=1.21,95%CI（1.00,1.47）]、恶心[RR=1.46,95%CI（1.09,1.97）]、外周水肿[RR=1.32,95%CI（1.01,1.59）]、高血压[RR=1.34,95%CI（1.02,1.76）]、高血钾[RR=1.27,95%CI（1.05,1.54）]等TEAEs。而相较于ESAs治疗,HIF-PHD抑制剂组显示发生呕吐[RR=1.30,95%CI（1.02,1.65）]、头痛[RR=1.27,95%CI（1.05,1.53）]、血栓[RR=1.31,95%CI（1.05,1.63）]等TEAEs的风险更高。结论HIF-PHD抑制剂能够有效纠正继发于CKD的贫血,提高CKD患者的铁利用率;在肾性贫血患者中长期应用安全性可接受。结果还显示,为避免由于机体铁利用率增加而导致的铁缺乏,肾性贫血患者在长期应用HIF-PHD抑制剂的同时建议适当补充铁剂。

关键词：贫血慢性肾脏病肾性贫血低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂荟萃分析

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罗沙司他治疗肾性贫血的研究进展

基础医学与临床 2022年第9期42卷 1449-1453页

作者：胡宝丽胡斌三峡大学医学院湖北宜昌443002 三峡大学附属仁和医院肾内科湖北宜昌443000

肾性贫血是导致慢性肾脏病(CKD)疾病进展的的独立危险因素。新型治疗肾性贫血药物罗沙司他利用机体对低氧的自然反应,激活低氧诱导信号通路,同时调控内源性促红细胞生成素(EPO)生成并改善铁代谢,有效纠正血红蛋白水平,综合调节红细胞生成。

关键词：罗沙司他肾性贫血脯氨酰羟化酶抑制剂低氧诱导因子慢性肾脏病

缺氧诱导因子调节铁调素在肾性贫血中的研究进展

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中国病理生理杂志 2021年第3期37卷 558-564页

作者：张泽宇尹良红暨南大学附属第一医院肾内科广东广州510630

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种威胁生命的疾病。研究估计全球CKD患病率为11%~13%[1],而中国CKD患病率为10.8%(约1.195亿)[2],且发病率和患病率仍不断增加。贫血是CKD的常见并发症,终末期肾脏病患者约80%伴有贫血,需要... 详细信息

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种威胁生命的疾病。研究估计全球CKD患病率为11%~13%[1],而中国CKD患病率为10.8%(约1.195亿)[2],且发病率和患病率仍不断增加。贫血是CKD的常见并发症,终末期肾脏病患者约80%伴有贫血,需要接受临床治疗。目前普遍认为,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)绝对或相对减少和铁绝对或相对缺乏是导致肾性贫血的主要原因。基于以上观点,对CKD贫血的管理包括:注射促红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESAs)和补充铁剂。然而,由于CKD患者高水平的铁调素(hepcidin)阻碍铁吸收和铁利用引起“功能性铁缺乏”并导致EPO抵抗[3]。

关键词：铁调素慢性肾脏病缺氧诱导因子促红细胞生成素脯氨酰羟化酶抑制剂

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慢性肾脏病患者肾性贫血治疗的研究进展

新医学 2023年第5期54卷 321-325页

作者：李育栋廖文建罗雍航陈秋宇苏勇广东医科大学湛江524000 广东医科大学附属阳江医院阳江529500

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症,严重影响患者预后。其发病机制繁杂,核心是促红细胞生成素缺乏和铁代谢障碍。多年来,该病的治疗以红细胞生成刺激剂和铁剂为主,输血作为补救治疗措施,其他治疗措施有改善营养不良、补充叶酸和维... 详细信息

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症,严重影响患者预后。其发病机制繁杂,核心是促红细胞生成素缺乏和铁代谢障碍。多年来,该病的治疗以红细胞生成刺激剂和铁剂为主,输血作为补救治疗措施,其他治疗措施有改善营养不良、补充叶酸和维生素B12、充分透析及控制甲状旁腺功能亢进等,然而疗效并不理想。近年来,低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂在临床应用,为肾性贫血治疗带来了又一次革新,还有研究报道了一些治疗肾性贫血的潜在方法。该文总结了近年CKD患者肾性贫血治疗的研究进展,为该病的临床治疗提供新思路。

关键词：肾性贫血慢性肾脏病红细胞生成刺激剂脯氨酰羟化酶抑制剂治疗

治疗慢性肾脏疾病相关性贫血的新药:daprodustat

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中国新药与临床杂志 2018年第11期37卷 612-615页

作者：席敦香巩萍临朐县人民医院血液净化科山东临朐262600 临朐县人民医院药剂科山东临朐262600

贫血是晚期慢性肾脏疾病(CKD)的主要症状之一,严重损害患者的生活质量。daprodustat是一种新型的口服脯氨酰羟化酶抑制剂,能稳定低氧诱导因子,刺激内源性促红细胞生成素释放进而促进红细胞的增殖。临床试验表明, daprodustat对透析和非... 详细信息

贫血是晚期慢性肾脏疾病(CKD)的主要症状之一,严重损害患者的生活质量。daprodustat是一种新型的口服脯氨酰羟化酶抑制剂,能稳定低氧诱导因子,刺激内源性促红细胞生成素释放进而促进红细胞的增殖。临床试验表明, daprodustat对透析和非透析患者的CKD相关性贫血有显著疗效,与促红细胞生成素相比可更有效地维持体内血红蛋白水平的稳定,也能减小心血管事件的发生率。此外,daprodustat的不良反应少、患者耐受性和依从性良好。

关键词： daprodustat 贫血肾功能不全,慢性慢性肾脏疾病脯氨酰羟化酶抑制剂

罗沙司他治疗维持性血液透析患者微炎症状态下贫血的疗效

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中国新药与临床杂志 2021年第9期40卷 642-645页

作者：张熙熙傅雪琴孟娇浙江大学医学院附属邵逸夫医院下沙院区/杭州市下沙医院肾脏科浙江杭州310018

目的探讨罗沙司他治疗维持性血液透析(MHD)患者微炎症状态下贫血的作用。方法选取30例超敏C反应蛋白(hs-CRP)> 5 mg·L^(-1)的MHD患者作为微炎症组,另选30例hs-CRP≤5 mg·L^(-1)的MHD患者作为非微炎症组。根据患者体重选择罗沙司他起... 详细信息

目的探讨罗沙司他治疗维持性血液透析(MHD)患者微炎症状态下贫血的作用。方法选取30例超敏C反应蛋白(hs-CRP)> 5 mg·L^(-1)的MHD患者作为微炎症组,另选30例hs-CRP≤5 mg·L^(-1)的MHD患者作为非微炎症组。根据患者体重选择罗沙司他起始剂量,根据血红蛋白(Hb)变化调整罗沙司他剂量,治疗12周。记录比较2组治疗前后的Hb、血细胞比容(Hct)和血清铁蛋白(SF)、总铁结合力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)等指标。结果 2组用药剂量和Hb达标时间组间比较均无显著差异(P>0.05)。治疗前,微炎症组Hb、Hct和TSAT水平显著低于非微炎症组,hs-CRP和SF水平高于非微炎症组(均P0.05)。治疗前后的差值组间比较均无显著差异(P>0.05)。结论罗沙司他可有效改善微炎症状态下MHD患者的贫血,调节机体铁代谢。

关键词：罗沙司他炎症缺氧诱导因子1 脯氨酰羟化酶抑制剂贫血缺铁性