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中国医院药学杂志 2016年第11期36卷 916-920页

作者：车飞胡斌王坤刘洋付金霞庄源齐齐哈尔医学院附属第二医院神经内二科黑龙江齐齐哈尔161000 黑龙江省医院黑龙江哈尔滨150030

目的：以大脑中动脉栓塞（MCAO）/再灌注模型为研究对象,探讨格列齐特对缺血性脑卒中的保护作用及机制。方法：雄性Wistar大鼠采用线栓法进行2 h左侧MCAO/再灌注,对不同再灌注时间点的梗死核心区样本检测mRNA水平及SUR1蛋白表达水平;不... 详细信息

目的：以大脑中动脉栓塞（MCAO）/再灌注模型为研究对象,探讨格列齐特对缺血性脑卒中的保护作用及机制。方法：雄性Wistar大鼠采用线栓法进行2 h左侧MCAO/再灌注,对不同再灌注时间点的梗死核心区样本检测mRNA水平及SUR1蛋白表达水平;不同剂量格列齐特静脉注射到右颈内静脉后灌注12 h,采用TUNEL法检测凋亡细胞数量、采用Bederson试验评价神经功能缺损、采用TTC染色法观察脑梗死体积。结果：SUR1 mRNA和蛋白水平在MCAO/再灌注组织中显著上调,在缺血后8~12 h达到最大水平。格列齐特可减少TUNEL阳性细胞数量,减轻神经功能损伤和脑梗死体积。结论：研究表明SUR1信号通路可能与MACO/再灌注损伤及梗死相关,静脉注射格列齐特可通过抑制SUR1的表达减轻梗死程度,减少MACO/再灌注造成的梗死面积及脑细胞凋亡程度。

关键词：格列齐特 SUR1 NCCa-ATP 脑缺血/再灌注模型保护作用

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钙敏感受体在小鼠缺血性脑卒中的作用及机制

钙敏感受体在小鼠缺血性脑卒中的作用及机制

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作者：甄毅岚安徽医科大学

学位级别：硕士

第一部分：线栓法制备不同体重昆明种小鼠局灶性脑缺血/再灌注模型的建立及评价目的：缺血性脑卒中的预防及有效治疗是临床上面临的在国际医学上的一项重要课题。制备一种理想的大脑中动脉栓塞(modified neuro-ogiealseverityseores, M... 详细信息

第一部分：线栓法制备不同体重昆明种小鼠局灶性脑缺血/再灌注模型的建立及评价目的：缺血性脑卒中的预防及有效治疗是临床上面临的在国际医学上的一项重要课题。制备一种理想的大脑中动脉栓塞(modified neuro-ogiealseverityseores, MCAO）动物模型是研究该类疾病的重要手段。本文利用线栓法复制小鼠脑缺血/再灌注（MCAO）损伤模型，探讨与小鼠MCAO模型稳定性相关的潜在因素，为建立成模率高、死亡率低的小鼠MCAO模型提供实验依据。方法：昆明种（KM）小鼠100只，体重20-39g，雌雄均入选，分别将小鼠按照体重以及性别分为假手术组（n=20）和不同体重实验组(n=80)。模型组依照体重大小分组：A组（♂，20-24g）、B组（♂，25-29g）、C组（♂，30-34g）、D组（♂，35-39g），E组（♀，20-24g）、F组（♀，25-29g）、G组（♀，30-34g）、H组（♀，35-39g）。线栓法制备局灶性脑缺血/再灌注模型，缺血再灌注24h后评估模型，对实验小鼠进行神经功能损伤评分以及脑梗死体积的测定。结果：1.成功率死亡率的检测：实验结果显示，雄性（♂）KM小鼠的手术耐受能力高于雌性（♀）昆明种小鼠。其中，A组、B组的成功率高达70%、80%，且B组的死亡率较低。2.神经功能评分的测定：同假手术组相比，各实验组小鼠脑缺血再灌注后，出现神经异常，与雌性（♀）KM小鼠相比，雄性（♂）KM小鼠的行为学评分较高。A、B两组小鼠的神经行为学评分均比C、D组高（P＜0.01）;E、F组小鼠的行为学评分同G、H组相比较有显著性增加（P＜0.01）。另外，A组的行为学评分高于E组（P＜0.01）;B组的行为学评分与F组相比明显提高（P＜0.01）。3.梗死面积的测定：模型组小鼠脑切片有明显的白色梗死区。A、B两组小鼠的梗死灶面积较C、D组有显著性提高（P＜0.01）;E、F两组小鼠脑梗死灶的面积显著高于G、H组（P＜0.05）。另外，B组的脑梗塞面积与F组相比明显提高（P＜0.01）。结论线栓法是一种简单、稳定、可靠的制备小鼠局灶性脑缺血/再灌注模型的方法。影响线栓法构建模型成功率的因素有许多，其中小鼠体重与线栓直径比例的匹配、品系性别的选择、手术时间、进线深度以及25-28℃左右的室温是手术过程中需注意的重要因素。本实验发现，体重在25g左右的雄性KM小鼠制备MCAO模型成功率较高，适合建立小鼠局灶性脑缺血/再灌注（MCAO）模型。第二部分：钙敏感受体在小鼠脑缺血再灌注损伤中的作用及机制目的：临床上缺血性脑卒中的死亡率很高，其发病机制极其复杂，目前尚未明了，因此需要进一步阐明缺血性脑卒中的发病机制，寻找新的有效靶点。本文探讨了钙敏感受体（CaSR）的活化对于脑缺血再灌注损伤中神经元细胞的凋亡及其相关的细胞信号传导途径的影响。方法：线栓法构建小鼠局灶性脑缺血再灌注损伤动物模型，观察CaSR在脑缺血再灌注损伤中的作用及其机制。本实验使用CaSR激动剂三氯化钆(Gdcl3)以及CaSR抑制剂NPS2390进行了干预研究。23-25g的雄性KM小鼠随机分为假手术组（Sham）、模型组（I/R）、激动剂组（I/R+Gdcl3）、阻断剂组（I/R+NPS2390），每组16只。脑缺血2h再灌注22h后，对小鼠进行神经行为学评估，TTC染色检测脑梗死体积，HE染色观察脑组织病理形态学变化，Western Blot检测脑组织CaSR、Bax、Bcl-2、p-JNK/JNK和p-P38/P38表达的影响。结果：1.神经功能评分及脑梗死体积的测定：与假手术组相比，模型组小鼠神经功能评分较高，TTC染色显示小鼠脑组织切片呈明显的苍白色梗死灶。与模型组相比，激动剂组小鼠的神经功能评分进一步增加，其脑梗死灶面积显著增大;而CaSR抑制剂组可降低小鼠神经功能评分，减少脑梗死面积。***表达水平：模型组小鼠脑皮层与海马CaSR蛋白表达水平显著高于假手术组。与模型组相比，激动剂组小鼠脑皮层与海马CaSR蛋白表达显著上调，而抑制剂组可显著抑制CaSR蛋白表达上调。***染色病理结果：假手术组小鼠脑组织结构完整，模型组小鼠神经细胞排列紊乱，体积缩小，胞体皱缩，部分细胞坏死，而激动剂组小鼠脑组织神经细胞损伤更加显著;抑制剂组小鼠脑组织神经细胞损伤有所减轻。海马区神经元的损伤较皮层区严重。4.脑组织Bcl-2及Bax蛋白的表达：与假手术组相比，模型组小鼠脑组织皮层和海马区Bax表达增加，Bcl-2表达减少;与模型组比较，激动剂GdCl3可进一步上调脑组织Bax蛋白表

关键词：小鼠脑缺血/再灌注模型线栓法体重钙敏感受体局灶性脑缺血/再灌注小鼠细胞凋亡

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