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脂质制剂的肠道转运研究及脂解—吸收模型的建立

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脂质制剂的肠道转运研究及脂解—吸收模型的建立

作者：刘颖西南大学

学位级别：硕士

脂质制剂是由油、亲水性或亲油性表面活性剂和助溶剂等一系列不同性质的辅料组成,按其体系关键性质特征分为四类,即Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型、Ⅳ型。脂质制剂可以显著提高水难溶性药物口服生物利用度。脂质制剂生物利用度的优势主要归... 详细信息

脂质制剂是由油、亲水性或亲油性表面活性剂和助溶剂等一系列不同性质的辅料组成,按其体系关键性质特征分为四类,即Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型、Ⅳ型。脂质制剂可以显著提高水难溶性药物口服生物利用度。脂质制剂生物利用度的优势主要归功于由外源性脂质消化产物和肠道中内源性产生的胆盐、磷脂等混合而形成的胶体肠消化相,即混合胶束,具显著增溶作用从而促进药物的吸收,因此肠道消化作用对脂质制剂的药物分配和吸收具有关键性的影响。本课题以吲哚美辛为模型药物,利用体外脂解模型模拟肠道生理环境——采用pH-stat维持肠道中pH,使用猪胰脂酶-大肠杆菌噬菌体成分作为人胰液的模型,将胆盐-卵磷脂混合胶束加入到反应体系中,为降解产物的溶解提供漏槽条件;研究肠道消化作用对各类(Ⅰ型、Ⅱ型、ⅢA型、ⅢB型、Ⅳ型)脂质制剂中药物分配的影响;在脂解过程中用电导率法和光学显微镜法,研究各类脂质制剂在肠道脂解行为下产生微观形态变化的规律,并且探讨各类脂质制剂脂解后药物分配与体系中微观形态的关联性;本研究还根据脂质制剂的体内特性,利用灰关联分析法和Box-Behnken响应面设计方法建立一种新的脂解-吸收模型,分析模型参数对性能的影响,且利用该脂解-吸收模型评价常规体外方法(如伪三元相图、溶解度、自乳化效能、粒径等)筛选的脂质制剂;本研究利用新建立的脂解-吸收模型,研究各类脂质制剂的肠道吸收规律,采用点对点相关水平分析方法,以大鼠口服吸收给药后的体内吸收分数作为体内参数,以脂解-吸收模型或传统外翻肠囊法的体外吸收分数作为体外参数,建立体内外相关性,比较各类脂质制剂的差异;探讨各类脂质制剂脂解后药物的分配规律、脂解-吸收模型法得到的体外吸收规律与大鼠口服的体内吸收规律之间的关联性。研究显示,在禁食或非禁食条件下四类脂质制剂脂解后水性分散相对药物的溶解能力均显著高于消化液、胆盐-卵磷脂混合胶束溶液和在胆盐-卵磷脂混合胶束溶液中分散而未消化的脂质制剂,说明肠消化作用对药物具有显著的增溶作用,且水性分散相对药物增溶作用的强弱为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢA型>ⅢB型>Ⅳ型,然而各类脂质制剂经肠消化后吲哚美辛分配入水性分散相的药物比例大小依次为ⅢA型>Ⅳ型>ⅢB型>Ⅱ型>Ⅰ型;在快速消化期中各类脂质制剂的脂解速率快慢依次为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢA型>ⅢB型>Ⅳ型。水性分散相对药物的增溶作用趋势、脂解速率规律与消化后药物分配规律的不一致性,说明虽脂质制剂的脂解速率与程度高、水性分散相对药物的增溶作用强均有利于药物溶解,但在肠道脂解行为中可能存在其它的重要因素,如特殊微观形态的产生、变化等,影响药物在肠道中的分配,而这些因素可能决定于各类脂质制剂处方配比结构和性质之间的差异。为此,本课题还进一步研究脂质制剂在脂解过程中微观形态的变化,结果显示,除ⅢA型外,其他各类脂质制剂脂解过程中体系电导率,均为先增后减,再增大到极值后缓慢减小,且体系电导率先增后减,再增到极值这一过程均发生于脂质制剂的快速消化期。电导率骤降现象反映在脂解过程中有液晶相产生;在快速消化期间电导率骤降这一过程持续时间依次为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢB型Ⅳ型,反映这几类脂质制剂在脂解过程中液晶相的持续时间长短;而ⅢA型在肠消化过程电导率未有上述骤降现象,说明其可能未产生液晶相。再者,用显微镜观察脂质制剂脂解过程中的微观结构变化,也发现液晶相的持续时间长度依次为Ⅰ型>Ⅱ型>ⅢB型>Ⅳ型,而在ⅢA型中未观察到液晶相,这正好对电导率的数据进行了有力的佐证。研究还发现,脂质制剂脂解过程中液晶相持续时间的长短与脂解后药物分配入水性分散相的药物比例成反比,说明在脂质制剂脂解过程中液晶相的产生会阻碍药物分配入水性分散相而导致药物沉淀。本课题建立了一种新的脂解-吸收模型,并对该模型进行来了优化,肠组织培养液(禁食)为Trizma mealate 50 mM、NaCl 150 mM、PC 1.25mM、NaTDC 5mM、K+3.7mM、Ca2+ 5mM、D-glucose 12.06mM、Pancreatin 4938.34TBU和pH 7.37;研究中发现,葡萄糖、胰脂酶提取物的浓度变化和pH的改变对该模型中肠组织活性有显著性影响,而在固定pH条件下,对脂质制剂在该体系内脂肪酸的释放量有显著影响的则是Ca2+和胰脂酶提取物的溶度;效应面法分析结果显示,肠活性衰减率随pH增大而先减小后增大,随着葡萄糖浓度增大而减小,随胰脂酶提取物浓度增大是先减小后增大;然而脂质制剂在体系内脂肪酸的释放量则是随pH、胰脂酶提取物浓度的增大而递增。利用伪三元相图法、溶解度、自乳化效能、自乳化外观及粒径等常规方法筛选的优处方为Labrafac@Lipohile wl1349、Cremophor RH40、TranscutolP=10:67.5:22.5或20:60:20;而利用脂解-吸

关键词：脂质制剂吲哚美辛体外脂解模型肠消化作用水性分散相增溶作用液晶相脂解-吸收模型体外累积吸收率体内吸收百分数

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四氢姜黄素脂质制剂处方优化

中成药 2024年第1期46卷 225-231页

作者：朱宁凌海燕杨安东赵军宁李小芳四川省中医药科学院四川成都610041 成都中医药大学药学院四川成都611137

目的优化四氢姜黄素脂质制剂处方。方法考察四氢姜黄素在不同类型脂质处方中的溶解度和溶出度,以确定适宜的处方类型,采用D-最优混料设计考察不同处方在简化体外消化试验中四氢姜黄素时间-浓度曲线的曲线下面积(AUC),探索不同载药量对... 详细信息

目的优化四氢姜黄素脂质制剂处方。方法考察四氢姜黄素在不同类型脂质处方中的溶解度和溶出度,以确定适宜的处方类型,采用D-最优混料设计考察不同处方在简化体外消化试验中四氢姜黄素时间-浓度曲线的曲线下面积(AUC),探索不同载药量对脂解条件下制剂体外性能的影响。结果最佳条件为蓖麻油7.6%,吐温8080%,Transcutol HP 12.4%,载药处方具有体外消化试验中最大的释放曲线AUC。最佳载药量为60%饱和载药量,即213 mg/g。结论该方法稳定可靠,预测性好,可用于四氢姜黄素脂质制剂处方。

关键词：四氢姜黄素脂质制剂处方 D-最优混料设计

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体外脂解模型在脂质制剂评价中的研究进展

药学实践杂志 2017年第6期35卷 481-484,489页

作者：吴慧仪龙晓英南方医科大学南方医院药剂科广东广州510515 广东药科大学中药学院广东广州510006

体外脂解模型能模拟体内胃肠道生理环境,较好地反映脂质制剂口服后在人体肠道的性质,是一种具有应用前景的筛选和评价口服脂质制剂的新方法。综述脂质制剂的特性、胃肠道消化过程、体外脂解模型的应用及脂解液表征方法的研究进展,为脂... 详细信息

体外脂解模型能模拟体内胃肠道生理环境,较好地反映脂质制剂口服后在人体肠道的性质,是一种具有应用前景的筛选和评价口服脂质制剂的新方法。综述脂质制剂的特性、胃肠道消化过程、体外脂解模型的应用及脂解液表征方法的研究进展,为脂解模型在脂质制剂口服吸收机制及体内外相关性研究中的深入应用提供依据。

关键词：脂解模型脂质制剂胃肠道体内外相关性

盐酸小檗碱自组装小珠载药系统的制备与体外评价

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中国中药杂志 2013年第12期38卷 1924-1928页

作者：刘川许岩欧阳辉易涛西南大学药学院重庆400715 澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室澳门药物及健康应用研究院中国澳门000853

该文主要研究一种使用α-环糊精和大豆油在室温下连续振荡即可制得的自组装小珠给药系统,在制备过程中不需要使用任何表面活性剂或有机溶剂。以盐酸小檗碱为模型药物,对制备的小珠进行形态、结构、载药量、体外释药行为考察。药物的负... 详细信息

该文主要研究一种使用α-环糊精和大豆油在室温下连续振荡即可制得的自组装小珠给药系统,在制备过程中不需要使用任何表面活性剂或有机溶剂。以盐酸小檗碱为模型药物,对制备的小珠进行形态、结构、载药量、体外释药行为考察。药物的负载方法为制备之前溶解于大豆油中,小珠粒径为(2.25±0.23)mm,载药量为(67.02±0.64)μg.g-1。荧光标记后激光共聚焦显微镜观察显示,小珠为核壳结构,水难溶性药物主要分布在大豆油内核中。小珠在模拟肠液中的释药速率和累积释药量均显著高于原料药。这表明小珠是一种适用于水难溶性中药的有发展潜力的脂质新剂型。

关键词：小珠 α-环糊精大豆油盐酸小檗碱自组装给药系统脂质制剂

羟基红花黄色素A脂质载体及水溶液在大鼠体内的代谢、排泄、生物利用度研究(英文)

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中国天然药物 2010年第3期8卷 233-240页

作者：李江然孙敏捷平其能陈西敬戚建平韩德恩中国药科大学药剂教研室南京210009 中国药科大学药物代谢动力学重点实验室南京210009

目的:研究不同的羟基红花黄色素A(HSYA)剂型对HSYA代谢、排泄、生物利用度的影响。方法:大鼠灌胃给予HSYA脂质制剂和水溶液,采用HPLC及LC-MS检测血浆、胆汁、粪便、尿液样品。结果:大鼠灌胃给予HSYA脂质制剂和水溶液后,在大鼠胆汁中均发... 详细信息

目的:研究不同的羟基红花黄色素A(HSYA)剂型对HSYA代谢、排泄、生物利用度的影响。方法:大鼠灌胃给予HSYA脂质制剂和水溶液,采用HPLC及LC-MS检测血浆、胆汁、粪便、尿液样品。结果:大鼠灌胃给予HSYA脂质制剂和水溶液后,在大鼠胆汁中均发现HSYA及其II相代谢产物;HSYA原药的质荷比为611,而两个II相代谢产物的质荷比分别为918和691,结合酶降解实验表明这两个代谢产物分别为HSYA的谷胱甘肽结合物和硫酸酯结合物。但是同水溶液相比,HSYA脂质制剂显著性降低了HSYA及其II相代谢产物从胆汁的排泄量。大鼠灌胃给予HSYA脂质制剂后,HSYA原药从胆汁、粪便、尿液中24h的累积排泄量分别为(0.05±0.03)%、(8.80±2.30)%、(37.99±17.50)%,其cmax、AUC0-8h分别为2.79μg·mL-1、402.51μg·min·mL-1;而大鼠灌胃给予HSYA水溶液后,HSYA原药从胆汁、粪便、尿液中24h的累积排泄量分别为(0.32±0.22)%、(44.66±8.00)%、(5.58±1.30)%,其cmax、AUC0-8h分别为0.08μg·mL-1、10.73μg·min·mL-1。结论:实验结果表明脂质制剂可能不会改变HSYA的代谢机制,但是显著性降低了HSYA从粪便和胆汁的排泄量,提高了其生物利用度。

关键词：羟基红花黄色素A 脂质制剂代谢物胆汁排泄

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液态脂质载体材料固体化的制备及评价

液态脂质载体材料固体化的制备及评价

作者：钱爱蕊东南大学

学位级别：硕士

BCsⅡ类药物具有膜渗透性好,溶解性差、口服生物利用度低的特点。脂质制剂作为安全可靠的口服剂型之一,已经被用作能提高BCsⅡ类药物生物利用度的手段之一。传统的脂质制剂多以液体形式存在,存在着生产工艺繁杂、载药量低、长期存贮过... 详细信息

BCsⅡ类药物具有膜渗透性好,溶解性差、口服生物利用度低的特点。脂质制剂作为安全可靠的口服剂型之一,已经被用作能提高BCsⅡ类药物生物利用度的手段之一。传统的脂质制剂多以液体形式存在,存在着生产工艺繁杂、载药量低、长期存贮过程中药物易泄露等问题。为了克服脂质制剂面临的缺陷,脂质制剂的固体化研究正在进行中。固体脂质制剂结合了脂质制剂和固体剂型的双重优势,一方面是利用干燥技术将脂质制剂吸附到固体载体中制备出固体剂型,能提高其存贮的物理化学稳定性和扩大应用范围;另一方面,选择合适的固体载体制备固体脂质制剂,能提高药物在胃肠液中的溶解度,促进药物吸收。本文选用辅酶Q10作为模型药物制备液态脂质制剂配方。首先,通过溶解度和伪三元相图的筛选,制备了负载CoQ10的自微乳和乳液,考察了配方的粒径、PDI和载药量。负载CoQ10的自微乳和乳液的平均粒径分别为:61.0±2.4 n m和224.0±1.9 nm;PDI分别为:0.23±0.03和0.18±0.02。论文使用不同的干燥手段将自微乳和乳液与固体载体吸附,制备成固体自微乳和硅脂微粒。对固体自微乳和硅脂微粒进行了复水后的平均粒径、形貌、物化性质、体外溶出和长期稳定性考察。实验表明,与乳液相比,硅脂微粒的CoQ10载药量提高到7.0%。扫描电镜结果表示固体自微乳和硅脂微粒都是由不规则的小颗粒聚集形成。DS C和XRD实验表明,CoQ10以非结晶态形式存在于固体自微乳和硅脂微粒中。体外溶出实验表明,固体自微乳和硅脂微粒能提高CoQ10的溶出速率和程度。从长期稳定性看,固体自微乳和硅脂微粒中的载药量和外观形态均保持稳定。本文建立外翻肠囊模型和体外脂解模型模拟固体自微乳和硅脂微粒在肠道中的脂解和吸收情况。结果表明,在进食/禁食条件下,固体自微乳和硅脂微粒能提高辅酶Q10的溶解性,且能减弱食物对药物吸收的影响,增加药物分布到消化液的水分散相,从而促进药物吸收。论文采用温和,简化的工艺制备固体自微乳和硅脂微粒,两者都能有效地提高CoQ10的水溶性和体外生物利用度。因此,固体自微乳和硅脂微粒具有应用到制药和保健品领域的优势。

关键词：辅酶Q10 脂质制剂固体载体干燥技术固体自微乳硅脂微粒体外脂解模型

四种两性霉素B静脉制剂抗真菌感染的疗效与安全性的网状Meta分析

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中国医院用药评价与分析 2024年第3期24卷 327-332页

作者：王月玥卢金淼张宇朱琳张俊琦王艺李智平国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院临床药学部上海201102 复旦大学附属儿科医院启东分院/启东市妇幼保健院药学部江苏启东226200 郑州大学附属医院南阳市中心医院临床药学室河南南阳473000 国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院神经内科上海201102

目的:通过网状Meta分析,评价四种两性霉素B静脉剂型在治疗真菌感染方面的疗效和安全性。方法:检索中英文电子数据库(PubMed、Scopus、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学... 详细信息

目的:通过网状Meta分析,评价四种两性霉素B静脉剂型在治疗真菌感染方面的疗效和安全性。方法:检索中英文电子数据库(PubMed、Scopus、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库),纳入比较两性霉素B与三唑类或棘白菌素类药物治疗真菌感染的随机对照试验(RCT)进行网状Meta分析。检索时间为建库至2023年8月5日,文献质量采用GRADE分级。结果:共纳入16篇文献,涉及4365例患者。在疗效方面,两性霉素B脂质体>两性霉素B脱氧胆酸盐>两性霉素B胶体分散体,差异有统计学意义(P脂质体复合物与其他剂型相比差异暂无统计学意义(P>0.05);在总不良反应发生率方面,四种两性霉素B静脉剂型的差异无统计学意义(P>0.05)。亚组分析结果显示,两性霉素B脱氧胆酸盐相比两性霉素B胶体分散体具有更高的神经系统毒性,差异有统计学意义(P脂质体剂型的疗效优于脱氧胆酸盐传统剂型;胶体分散体剂型的疗效显著低于传统剂型,同时神经系统毒性也较低。由于研究纳入文献数量有限,可能存在发表偏倚,故仍需更多大样本量、高质量的临床研究进一步证实本研究的结果和结论。

关键词：两性霉素B 脱氧胆酸盐脂质制剂真菌感染疗效安全性网状Meta分析

脂解模型在脂质给药系统体外评价中的应用研究进展

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药学实践杂志 2014年第2期32卷 85-87页

作者：曾棋平张晶刘志宏宋洪涛南京军区福州总医院药学科福建福州350025 福建医科大学药学院福建福州350108

目的综述脂解模型的组成及其在脂质制剂体外评价的应用,为推动脂质制剂的发展提供参考。方法通过查阅近年来国内外相关文献,归纳、分析和总结。结果体外脂解模型能准确反映脂质制剂在人体内的性质,建立良好的体内外相关性。结论脂解模... 详细信息

目的综述脂解模型的组成及其在脂质制剂体外评价的应用,为推动脂质制剂的发展提供参考。方法通过查阅近年来国内外相关文献,归纳、分析和总结。结果体外脂解模型能准确反映脂质制剂在人体内的性质,建立良好的体内外相关性。结论脂解模型用于筛选和评价脂质制剂具有良好的应用前景。

关键词：脂解模型脂质制剂体内外相关性筛选