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LPIN1/PPARA通过抑制SLC47A1介导的神经元铁死亡缓解帕金森病模型大鼠病情进展的机制研究

现代检验医学杂志 2024年第4期39卷 63-71页

作者：曹明月王巍周美宁大庆龙南医院、齐齐哈尔医学院第五附属医院检验科黑龙江大庆163453 西安医学院第三附属医院神经内科西安710068

目的探究脂蛋白1(lipin1,LPIN1)对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型大鼠病情进展的影响及其调控的可能分子机制。方法采用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine hydrobromide,6-OHDA)注射大鼠单侧的内侧前脑束构建PD大鼠模型,并稳定转... 详细信息

目的探究脂蛋白1(lipin1,LPIN1)对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)模型大鼠病情进展的影响及其调控的可能分子机制。方法采用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine hydrobromide,6-OHDA)注射大鼠单侧的内侧前脑束构建PD大鼠模型,并稳定转染LPIN1过表达腺病毒,评估大鼠行为学变化;检测大鼠脑组织中Fe^(2+)和还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量及酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)蛋白水平;HE染色观察大鼠脑组织病理变化。构建体外PD细胞模型,检测细胞中TH,α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn),LPIN1蛋白水平及细胞活力;转染LPIN1小干扰siRNA序列和过表达载体及过氧化物酶增殖物激活受体A(peroxisome proliferator-activated receptor A,PPARA)小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)和过表达载体,或用铁死亡诱导剂Erastin处理细胞24 h,后用6-OHDA处理细胞48 h。检测各组细胞中Fe^(2+)含量、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、GSH和炎症因子水平以评估铁死亡;CCK-8检测细胞增殖活力,Western blot法检测铁死亡相关蛋白表达。通过STRING数据库预测LPIN1的互作蛋白PPARA,利用Co-IP分析进行验证;JASPAR生物信息学网站预测PPARA与溶质载体蛋白家族47成员A1(solute carrier family 47 member 1,SLC47A1)启动子的结合位点,利用Ch-IP分析进行验证。结果模型组大鼠皮毛悚立,表现出身体持续震颤、动作迟缓、活动能力减弱等PD症状;LPIN1组大鼠运动行为及PD症状较模型组改善/减轻。与假手术组相比,模型组大鼠运动总路程缩短、平均速度降低、步长减小、总静止时间延长、步宽增宽、步态变异率增大,差异具有统计学意义(t=6.816,7.026,26.556,7.454,8.503,7.971,均P蛋白表达降低,差异具有统计学意义(t=8.305,13.305,7.709,均P蛋白水平,升高α-syn蛋白水平,差异具有统计学意义(F=31.023,7.350,9.124,15.841,均P蛋白水平,降低Fe^(2+),MDA含量和ROS水平,升高GSH含量(t=3.013~11.639,均P蛋白互作并促进PPARA表达,PPARA与SLC47A1启动子结合并促进SLC47A1转录激活。过表达PPARA可抵消LPIN1沉默对PC-12细胞的影响。结论过表达LPIN1可能通过抑制PPARA/SLC47A1轴介导的铁死亡,减少神经元细胞凋亡,进而缓解PD模型大鼠的病情进展。

关键词：帕金森病脂蛋白1 过氧化物酶增殖物激活受体A 溶质载体蛋白家族47成员A1 铁死亡

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