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叙利亚金黄地鼠高脂血症和动脉粥样硬化模型快速建立及药效学评价关键技术研究

叙利亚金黄地鼠高脂血症和动脉粥样硬化模型快速建立及药效学评价...

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作者：杨康敏北京协和医学院

学位级别：硕士

高脂血症和动脉粥样硬化病理改变是冠心病最重要的诱发因素。制作近人类、质量可控、可重复、规范化、评价指标系统化的高脂血症和动脉粥样硬化动物模型不仅能为心脑血管疾病基础与临床病理生理研究提供合适的病理模型,同时也能为心脑... 详细信息

高脂血症和动脉粥样硬化病理改变是冠心病最重要的诱发因素。制作近人类、质量可控、可重复、规范化、评价指标系统化的高脂血症和动脉粥样硬化动物模型不仅能为心脑血管疾病基础与临床病理生理研究提供合适的病理模型,同时也能为心脑血管创新药物临床前药效学评价提供技术支持。现有研究发现大鼠等啮齿类高脂血症和动脉粥样硬化动物模型在脂质损害易感性及脂代谢特点与人类存在较大差异等缺陷,而金黄地鼠与其他动物相比在脂代谢方面与人类具有更多的相似之处。本研究采用高脂饲料(HFHC)和超高脂饲料(extra-HFHC)两种配方进行造模,快速诱导出高脂血症和动脉粥样硬化模型,同时综合应用血脂测定和脂蛋白分离、超声影像分析、全血细胞分析等技术,分别对短、中、长期(4、21、42周)高脂血症模型组造模前和造模后第1、2、3、6、9、12、15、18、21、23、26、34和42周血脂水平进行动态连续监测;对中、长期(21、42周)动脉粥样硬化模型组造模前和造模后第3、6、9、14、16、20、24和42周血脂水平进行动态连续监测;采用脂蛋白分离、组织病理学和分子生物学等方法对不同时期实验终点动物脂蛋白、脂质损害靶器官形态学和脂代谢相关蛋白群表达进行观察,并与大鼠和人类进行初步种属差异性比较。结果显示：①给予高脂饲料1周后,高脂血症模型动物血清极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)水平显著上升,至18周时血脂水平出现下降并进入平稳期;给予高脂饲料3周后,动脉粥样硬化模型组血脂大幅度迅速上升,3周后血脂水平出现下降并进入平稳期。②脂蛋白图谱分析结果表明,高脂血症模型短期组血清中极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平显著增加,高密度脂蛋白(HDL)水平不变;高脂血症模型中期和长期组血清VLDL水平仍保持较高水平,HDL水平显著下降。动脉粥样硬化模型中、长期组血清VLDL和LDL水平显著升高,HDL水平不变;动脉粥样硬化模型中期组高密度脂蛋白胆固醇运载能力显著上升,长期组与正常对照组相比无显著变化,提示动脉粥样硬化模型动物体内血脂紊乱程度呈恶化趋势。③超声影像学和病理学结果显示,高脂血症模型短期组动物肝脏出现脂质堆积,且随造模时间的延长脂肪肝病变加重;高脂血症模型中期组主动脉弓部内模-中膜最大厚度显著增加。动脉粥样硬化模型中期动物主动脉弓部和根部都形成向内腔突起的斑块,长期组斑块数量增多,切面积增大。④高脂血症模型短期组肿瘤坏死因子-α和白介素-10显著高于正常对照组。动脉粥样硬化模型中期组动物白细胞总数、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数目显著上升,肝脏中肿瘤坏死因子-α显著高于正常对照组,而白介素-1p显著低于正常对照组。长期组肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、白介素-6和白介素-10显著低于正常对照组。⑤蛋白表达分析结果表明,高脂血症模型和动脉粥样硬化模型动物肝脏固醇反应元件结合蛋白2(SREBP2)表达始终呈现下调趋势。高脂血症模型短、中、长期组与正常组对比肝脏羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)表达无显著变化,短期组肝脏B型清道夫受体I(SR-BI)表达上调,中期和长期组肝脏低密度脂蛋白受体(LDL-R)、固醇O-酰基转移酶(SOAT1)和SR-BI表达显著下降,长期组动物肝脏ATP结合盒转运子1(ABCA1)表达显著上升,卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)表达显著下降。动脉粥样硬化模型中期组动物肝脏HMGCR表达无显著变化,IDL-R和胆固醇7α羟化酶(CYP7A1)表达显著下降,ABCA1表达显著上升,长期组动物肝脏中SREBP2、HMGCR、LDL-R, SR-BI、SOAT1、LCAT、CYP7A1的表达显著低于正常对照组,ABCA1表达水平显著高于正常对照组。⑥初步种属差异性比较表明：与大鼠相比,金黄地鼠脂蛋白谱与人类更为相近,对膳食中胆固醇和甘油三酯敏感性更高。采用高脂喂饲法可快速建立金黄地鼠高脂血症和动脉粥样硬化模型,应用各种检测技术方法,对金黄地鼠血脂、脂蛋白、脂毒性靶器官和脂代谢相关蛋白表达变化进行系统的探索性研究,初步阐明了该模型的规律特点,为该模型评价提供系统的技术方法。

关键词：叙利亚金黄地鼠高脂血症动脉粥样硬化动物模型脂蛋白图谱

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