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脂肪组织源外泌体调控急性呼吸窘迫中肺上皮间质转化的作用

脂肪组织源外泌体调控急性呼吸窘迫中肺上皮间质转化的作用

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作者：张镘彤西南民族大学

学位级别：硕士

急性呼吸窘迫症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种急性呼吸系统疾病,其特征是双侧胸片不透明,伴有由非心源性肺水肿引起的严重低氧血症,属于严重的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)类型。ARDS最常发生在肺炎、脓毒症... 详细信息

急性呼吸窘迫症(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种急性呼吸系统疾病,其特征是双侧胸片不透明,伴有由非心源性肺水肿引起的严重低氧血症,属于严重的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)类型。ARDS最常发生在肺炎、脓毒症、胃内容物误吸或严重创伤的情况下。其中,肺泡II型上皮细胞(alveolar epithelial type II cells,AEC II)可以通过参与肺泡内液体转运、炎症反应和降低肺泡表面张力参与ARDS的发生发展过程。目前,临床上ALI/ARDS患者病死率高,尽管治疗措施不断更新,然而鉴于其病因的复杂性,尚缺乏能够精准治疗ALI/ARDS并保证安全可靠的特效药,因此,深入研究其发病机制,找到新的靶点治疗ALI/ARDS具有重要的意义。己有的人群及动物实验表明,肥胖的ARDS患者较正常体重患者的肺部损伤轻微,且预后更佳,但其机制不明。基于肺泡II型上皮间质转化可促进ARDS患者向肺纤维化期发展这一结果,本研究拟通过细胞培养、划痕试验、q RT-PCR、Western Blot等方法,探讨脂肪组织来源外泌体对肺泡II型上皮间质转化的作用及分子机制,可为后续阻碍ARDS患者向纤维化期发展提供新的治疗策略。一、脂肪组织来源外泌体抗TGF-β1致小鼠肺泡II型上皮细胞间质转化的作用试验选用8周龄ICR雄鼠,分别通过饲喂低脂饲料和高脂饲料12周,建立对照(Diet-induced lean,Lean)和肥胖(Diet-induced obesity,DIO)小鼠模型。结果显示,高脂饲料饲喂的小鼠的体重显著高于低脂饲料饲喂的小鼠体重。随后,采用超速离心法提取两种模型小鼠脂肪组织中的外泌体,经透射电镜观察、粒径检测和标志蛋白检测确认为外泌体,且肥胖小鼠外泌体中ALIX、CD63的含量显著高于对照小鼠外泌体中的含量。将小鼠肺泡II型上皮细胞经过TGF-β1和/或不同来源的外泌体的处理后,分为Control、TGF-β1、Lean、Lean模型、DIO和DIO模型组,用检测细胞迁移能力的划痕试验检测各组细胞迁移率。肺泡II型上皮细胞在5ng/m LTGF-β1诱导下,TGF-β1组细胞迁移能力显著增强,Lean组和DIO组,细胞迁移率与Control组相比无明显差异,但Lean模型组和DIO模型组细胞的迁移率较Control组显著降低,且肥胖小鼠脂肪组织来源的外泌体抑制细胞迁移的作用更强。二、脂肪组织来源外泌体抗TGF-β1致小鼠肺泡II型上皮细胞间质转化的分子机制将小鼠肺泡II型上皮细胞经过TGF-β1和/或不同来源的外泌体的处理后,分为Control、TGF-β1、Lean、Lean模型、DIO和DIO模型组,通过检测肺泡上皮向间质转化通路相关调控因子的m RNA和蛋白相对表达量,包括E-cadherin、Vimentin、Wnt3a、非磷酸化β-catenin、磷酸化β-catenin和Snail。结果显示,肺泡II型上皮细胞在5ng/m LTGF-β1的诱导下,TGF-β1组Wnt3a、β-catenin、Snail和Vimentin表达水平均显著升高,而E-cadherin和磷酸化的β-catenin表达水平显著降低,说明β-catenin的磷酸化受到抑制,Wnt/β-catenin通路激活,EMT发生。与TGF-β1组相比,DIO模型组的Wnt3a、β-catenin、Snail、Vimentin表达水平显著降低,而E-cadherin和磷酸化β-catenin的表达水平显著升高,证实DIO组小鼠脂肪组织来源外泌体能够抑制肺泡II型上皮细胞Wnt/β-catenin通路的激活,减轻EMT。除此之外,与TGF-β1组相比,Lean模型组Wnt3a、β-catenin、Vimentin和Snail的表达水平均无显著性差异,而与Control组相比,Lean组E-cadherin表达水平显著降低,与TGF-β1组比,Lean模型组E-cadherin的m RNA表达水平无显著性差异,但其蛋白表达水平显著降低,磷酸化β-catenin蛋白表达水平也显著降低,表明Lean组小鼠脂肪组织来源的外泌体可能在一定程度上促进了EMT的发生。综上所述,DIO模型组处理肺泡II型上皮细胞后显著抑制了TGF-β1诱导的细胞间质转化情况,细胞迁移现象显著改善。同时发现,TGF-β1可以激活Wnt/β-catenin通路,促进肺泡II型上皮细胞向间质转化,发生EMT,而DIO模型组可能通过调抑制Wnt/β-catenin信号通路,抑制EMT的发生,结果可为后续阻碍ARDS患者向纤维化期发展提供新的治疗策略。

关键词：急性呼吸窘迫脂肪组织源外泌体肺泡Ⅱ型上皮细胞间质转化

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