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脂肪型脂肪酸结合蛋白通过内质网应激诱导系膜细胞凋亡的分子机制

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脂肪型脂肪酸结合蛋白通过内质网应激诱导系膜细胞凋亡的分子机制

作者：王琨河北医科大学

学位级别：硕士

目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)作为糖尿病最常见的的并发症,其发病率和致死率逐渐增加,并成为导致终末期肾病的主要原因。肾小球的病理改变首先是基底膜增厚、系膜细胞增生、细胞外基质增加,随之系膜细胞凋亡、肾小球阶段... 详细信息

目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)作为糖尿病最常见的的并发症,其发病率和致死率逐渐增加,并成为导致终末期肾病的主要原因。肾小球的病理改变首先是基底膜增厚、系膜细胞增生、细胞外基质增加,随之系膜细胞凋亡、肾小球阶段性硬化、肾小球滤过率下降,最终导致肾功能衰竭。系膜细胞的凋亡及细胞外基质的增加在DN的进程中起着重要作用。高血糖及其代谢产物最初被认为是加重糖尿病肾病进程的主要因素。但随着研究的深入,脂质在非脂肪细胞中异位聚集并影响细胞功能导致细胞凋亡即所谓的“脂毒性”进入人们的视野。但其导致细胞凋亡的分子机制尚不完全清楚。脂肪型脂肪酸结合蛋白(adipocyte fatty acid binding protein,FABP4,ap2),是脂肪酸结合蛋白家族中最具特征性的成员,参与游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)和其他亲脂性物质的转运,在调节炎症、胰岛素抵抗、代谢性疾病中起着重要作用。内质网(endoplasmic reticulum,ER)是脂质合成、Ca储存和蛋白质折叠与成熟的重要场所。它参与内源性细胞凋亡途径。内质网的稳态一旦被打乱,就会导致非折叠蛋白的聚集以及内质网应激(endoplasmic reticulum strss,ERS)或未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR),持续的ERS最终导致细胞凋亡。已知内质网是感受与脂质代谢相关应激的重要靶细胞器,高浓度FFAs通过ERS可以引起包括胰岛β细胞和肝细胞在内的多种细胞凋亡,即“脂性凋亡”,但分子机制尚不清楚。我们的前期试验已首次证实人肾小球系膜细胞正常时可表达FABP4,高糖和高FFAs可诱导其FABP4表达上调、发生ERS,细胞凋亡增加。由此推测FABP4参与FFAs诱导ERS及ERS相关凋亡通路。据此,本研究在前期研究的基础上,在细胞学水平拟通过抑制FABP4表达,观察高糖和高FFAs诱导的ERS及ERS相关凋亡通路的变化,探讨FABP4的作用。实验分为两部分:1 RNA干扰技术敲低人肾系膜细胞(Human Mesangial Cell,HMC)的FABP4,比较敲低前后高糖和FFA诱导的ERS及ERS相关凋亡指标在蛋白和mRNA水平的表达变化,探究FABP4、FFA、ERS在细胞凋亡中的作用;2 PPAR-γ激动剂吡格列酮干预HMC,在蛋白和mRNA水平比较干预前后高糖和FFA诱导FABP4、ERS及ERS相关凋亡指标表达变化,进一步明确FABP4、FFA、ERS在细胞凋亡中的上下游关系。方法:1 RNA干扰技术敲低HMC的FABP4,比较敲低前后高糖和FFA诱导的ERS及ERS相关凋亡指标在蛋白和mRNA水平的表达变化(1)实验分组:HMC细胞随机分为高糖(HG)、高油酸(OA)、高棕榈酸(PA)三种刺激组。每种刺激组均对应正常对照组(Control,Ctrl)、空质粒组(nontargeting control,NCsi)、质粒敲低组(FABP4 si RNA,FABP4si)、刺激加质粒敲低组(Stimuli+FABP4 si RNA)、刺激组(Stimuli)五组。(2)应用Western Blot以及Real-Time PCR观察HG、OA和PA刺激对HMC FABP4蛋白和mRNA、内质网应激相关蛋白和mRNA、凋亡相关蛋白和mRNA的表达变化。(3)用RNA干扰技术敲低FABP4,观察敲低前后三种刺激对HMC的内质网应激相关蛋白和mRNA、凋亡相关蛋白和mRNA的表达变化。2 PPAR-γ激动剂吡格列酮干预HMC,在蛋白和mRNA水平比较干预前后高糖和FFA诱导FABP4、ERS及ERS相关凋亡指标表达变化(1)实验分组:HMC细胞随机分为高糖(HG)、高油酸(OA)、高棕榈酸(PA)三种刺激组。每种刺激组均对应正常对照组(Control,Ctrl)、0.5%DMSO组、刺激加吡格列酮干预组(Stimuli+Pi)、刺激组(Stimuli)四组。(2)应用Western Blot以及Real-Time PCR检测HG、OA和PA刺激对HMC FABP4蛋白和mRNA、内质网应激相关蛋白和mRNA、凋亡相关蛋白和mRNA的表达变化。(3)用吡格列酮进行干预,观察干预前后三种刺激对HMC的FABP4蛋白和mRNA、内质网应激相关蛋白和mRNA、凋亡相关蛋白和mRNA的表达变化。结果:1第一部分(1)HG、OA和PA刺激对HMC FABP4蛋白和mRNA表达的影响:三种刺激明显上调HMC FABP4蛋白和mRNA的表达;(2)HG、OA和PA刺激对ERS和ERS相关凋亡指标的影响:三种刺激在蛋白水平显著上调GRP78、p-IRE1a、p-PERK、ATF6和CHOP、C

关键词：脂肪型脂肪酸结合蛋白内质网应激凋亡游离脂肪酸人肾小球系膜细胞吡格列酮

脂肪型脂肪酸结合蛋白与OSAS患者血脂紊乱和动脉粥样硬化关系探讨

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脂肪型脂肪酸结合蛋白与OSAS患者血脂紊乱和动脉粥样硬化关系探讨

作者：王永滨苏州大学

学位级别：硕士

目的：探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血清中脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)水平与血脂异常和动脉粥样硬化关系。方法:收集2010年11月至2011年5月因打鼾行多导睡眠监测的患者80例，其中男63例，女17例;年龄22～77岁，平均(48.2... 详细信息

目的：探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血清中脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)水平与血脂异常和动脉粥样硬化关系。方法:收集2010年11月至2011年5月因打鼾行多导睡眠监测的患者80例，其中男63例，女17例;年龄22～77岁，平均(48.2±13.9)岁。按呼吸暂停低通气指数(AHI)将患者分为3组：单纯鼾症组(AHI40次/h)39例。测定空腹血中A-FABP及血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，对血清A-FABP水平与TC、TG、LDL-C、HDL-C进行相关性分析，并分析血清A-FABP水平与AHI、最低血氧饱和度(L-SaO)、平均血氧饱和度(M-SaO)、呼吸相关微觉醒指数(RAI)、呼吸暂停平均时间、血氧饱和度小于90%的时间(TS90)之间的相关性。对OSAS患者中33例行颈动脉内膜中层厚度(IMT)检查，AHI>40次/h患者18例，AHI≤40次/h患者15例，比较两组间血清A-FABP水平和IMT，并对血清A-FABP水平与IMT进行相关性分析。结果：重度OSAS组血清A-FABP水平为(20.4±4.6)μg/L，明显高于单纯鼾症组的(15.7±3.3)μg/L和轻中度OSAS组的(17.3±4.3)μg/L(P=0.001和P=0.026)。经校正年龄、体重指数(BMI)之后，血清A-FABP与血TC、TG、LDL-C水平呈正相关(r=0.469、0.239、0.366, P=0.000、0.035、0.001);校正年龄、BMI之后，血清A-FABP水平与AHI和TS90呈正相关(r=0.231, P=0.042和r=0.226, P=0.047)，与L-SaO和M-SaO呈负相关(r=-0.234, P=0.039和r=-0.270, P=0.017)。AHI>40次/h患者与AHI≤40次/h患者比较，血清A-FABP水平升高(分别为20.5±4.2μg/L,16.4±3.8μg/L, P=0.007)，IMT增厚(分别为0.82±0.12mm,0.71±0.13mm, P=0.011)。在校正了年龄、BMI及血脂水平之后的偏相关分析发现，血清A-FABP水平与IMT成显著正相关(r=0.375, P=0.040)。结论：OSAS患者存在血脂异常、IMT及血清A-FABP水平的增高，血清A-FABP水平升高与血脂异常、IMT水平均有相关性，血清A-FABP水平与OSAS的严重程度及低氧参数相关，提示血清A-FABP可能参与OSAS患者血脂异常和动脉粥样硬化的发生。

关键词：脂肪型脂肪酸结合蛋白阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合症血脂紊乱动脉粥样硬化

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脂肪型脂肪酸结合蛋白基因的研究概况

畜牧与兽医 2014年第4期46卷 114-118页

作者：荣光辉侯水生赵文明陈国宏中国农业科学院北京畜牧兽医研究所北京100193 扬州大学动物科学与技术学院江苏扬州225009

脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)又称FABP4、aP2、脂肪细胞脂类结合蛋白(ALBP)、p422或p15,是脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族中的一员。A-FABP最早于脂肪组织中发现,是FABPs家族中研究较多的一个基因,分布广泛,但主要是在脂肪细胞和巨噬细胞... 详细信息

脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)又称FABP4、aP2、脂肪细胞脂类结合蛋白(ALBP)、p422或p15,是脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族中的一员。A-FABP最早于脂肪组织中发现,是FABPs家族中研究较多的一个基因,分布广泛,但主要是在脂肪细胞和巨噬细胞中表达。近年来,有关A-FABP的研究成为热点,本文就其研究现状作一综述。

关键词：脂肪型脂肪酸结合蛋白功能现状

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脂肪型脂肪酸结合蛋白的研究进展

中华灾害救援医学 2016年第7期4卷 409-413页

作者：王金慧同军安徽医科大学武警总医院临床学院北京100039

脂肪型脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein 4,FABP4)为脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding proteins,FABPs)家族中研究最为详细的一种亚型,主要参与细胞内脂质的交换、代谢和细胞内信号转导。研究证实FABP4是机体代谢及炎性反... 详细信息

脂肪型脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding protein 4,FABP4)为脂肪酸结合蛋白(fatty acid-binding proteins,FABPs)家族中研究最为详细的一种亚型,主要参与细胞内脂质的交换、代谢和细胞内信号转导。研究证实FABP4是机体代谢及炎性反应的关键递质,有可能成为治疗糖脂代谢、哮喘、肿瘤等的潜在靶标。目前FABP4的靶向治疗纳入相关疾病的免疫治疗方法,并且处于动物实验阶段,有望成为相关疾病新的治疗策略。

关键词：脂肪型脂肪酸结合蛋白糖脂代谢哮喘肿瘤

子痫前期脂肪型脂肪酸结合蛋白对脂肪酸氧化和脂代谢影响研究进展

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中国实用妇科与产科杂志 2016年第11期32卷 1124-1128页

作者：申叶杨孜北京大学第三医院妇产科北京100191

子痫前期-子痫（preeclampsia-eclampsia）作为妊娠期的一种综合征表现形式,严重威胁母儿健康和生命,迄今尚无单一理论和学说可以解释所有的子痫前期-子痫的病因和发病机制。已有研究表明,滋养细胞分化异常导致子宫螺旋动脉重铸障碍、... 详细信息

子痫前期-子痫（preeclampsia-eclampsia）作为妊娠期的一种综合征表现形式,严重威胁母儿健康和生命,迄今尚无单一理论和学说可以解释所有的子痫前期-子痫的病因和发病机制。已有研究表明,滋养细胞分化异常导致子宫螺旋动脉重铸障碍、动脉粥样硬化和胎盘浅着床,血管内皮细胞损伤、低度的炎性反应是子痫前期重要的特征性病理生理改变。

关键词：子痫前期脂肪型脂肪酸结合蛋白脂肪酸

急性缺血性脑卒中老年患者血清脂肪型脂肪酸结合蛋白和趋化因子CXCL12水平及临床意义

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中国老年学杂志 2018年第18期38卷 4361-4363页

作者：吴芳重庆三峡中心医院神经内科重庆404000

目的探讨老年急性缺血性脑卒中(AIS)患者血清中脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)和趋化因子CXCL12水平,分析其临床意义。方法 AIS患者60例为AIS组,同期体检健康者50例为对照组。检测两组血清A-FABP和趋化因子CXCL12水平。采取美国国立卫生... 详细信息

目的探讨老年急性缺血性脑卒中(AIS)患者血清中脂肪型脂肪酸结合蛋白(A-FABP)和趋化因子CXCL12水平,分析其临床意义。方法 AIS患者60例为AIS组,同期体检健康者50例为对照组。检测两组血清A-FABP和趋化因子CXCL12水平。采取美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评定AIS患者的神经功能缺损程度。应用格拉斯哥(GCS)相关评分标准评定AIS患者昏迷程度。检测脑梗死面积及血压。对AIS患者进行3个月随访观察,记录死亡病例数。分析血清A-FABP和趋化因子CXCL12水平与AIS临床病理因素间的相关性。结果 AIS组血清A-FABP和趋化因子CXCL12水平明显高于对照组(P0. 05)。随访3个月,死亡17例,存活43例,死亡组入院时血清A-FABP和趋化因子CXCL12水平显著高于存活组(P<0. 01)。结论血清A-FABP和趋化因子CXCL12水平明显提高,可能是评价AIS患者病情及预后的重要临床指标。

关键词：急性缺血性脑卒中脂肪型脂肪酸结合蛋白趋化因子CXCL12

脂肪型脂肪酸结合蛋白与OSAS患者血脂紊乱的关系探讨

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脂肪型脂肪酸结合蛋白与OSAS患者血脂紊乱的关系探讨

特发性膜性肾病和IgA肾病患者血清脂肪型脂肪酸结合蛋白的检测和意义

第四届中国睡眠医学论坛

作者：王永滨陈锐张艳林李洁沈久成熊康平苏州大学附属第二医院睡眠中心

【目的】探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血清中A-FABP水平与血脂紊乱的关系。【方法】收集因打鼾在苏州大学附属第二医院睡眠中心行多导睡眠检测(PSG)的患者80例,年龄22～77岁,平均年龄(48.22±13.88)岁,其中单纯鼾症19例,轻中... 详细信息

【目的】探讨阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血清中A-FABP水平与血脂紊乱的关系。【方法】收集因打鼾在苏州大学附属第二医院睡眠中心行多导睡眠检测(PSG)的患者80例,年龄22～77岁,平均年龄(48.22±13.88)岁,其中单纯鼾症19例,轻中度OSAS患者22例,重度OSAS患者39例。测定所有患者空腹血总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及A-FABP水平,比较3组患者血脂指标及A-FABP水平的差异,分析A-FABP与总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和睡眠呼吸参数的相关性。【结果】重度OSAS组血清A-FABP水平明显升高(20.45±4.61 ng/m1),与单纯鼾症组及轻中度OSAS组比较(分别为15.71±3.26 ng/ml,17.30±4.33 ng/ml),差异有统计学意义(P值分别为<0.01或<0.05)。经校正年龄、BMI之后,血清A-FABP水平与血总胆固醇、甘油三酯正相关(r值分别为0.469、0.239,P值分别<0.01、<0.05);血清A-FABP水平与睡眠呼吸相关参数AHI、夜间SaO小于90%时间(TS90 min)呈正相关(r值分别为0.231、0.226,P值均<0.05),与L-SaO(%)、M-SaO(%)负相关(r值分别为-0.234、-0.270,P值均<0.05)。【结论】OSAS患者存在血脂紊乱及血清A-FABP水平的增高,血清A-FABP水平与OSAS患者的严重程度及低氧参数相关,提示血清A-FABP可能参与OSAS血脂异常的发生。

关键词：睡眠呼吸暂停脂肪型脂肪酸结合蛋白血脂异常

来源： cnki会议评论

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特发性膜性肾病和IgA肾病患者血清脂肪型脂肪酸结合蛋白的检测和...

作者：高剑河北医科大学

学位级别：硕士

目的:慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为目前全世界范围的严重影响人类健康的疾病之一,随着肾穿刺活检的应用和人们对其知晓率的提高,作为肾脏病诊断的金标准,肾脏病病理学分类在CKD指导治疗,判断预后方面起着越来越重要的... 详细信息

目的:慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为目前全世界范围的严重影响人类健康的疾病之一,随着肾穿刺活检的应用和人们对其知晓率的提高,作为肾脏病诊断的金标准,肾脏病病理学分类在CKD指导治疗,判断预后方面起着越来越重要的作用。在原发性肾脏病的病理类型中,Ig A肾病(Ig A nephropathy,Ig AN)是我国乃至东南亚地区发病率最高的病理类型,其共性以Ig A和补体C3为主沉积于肾小球系膜区为主要病理诊断依据,由于病理变化多种多样使得临床表现多样;特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物的沉积伴基底膜弥漫性增厚为主要病理特征,临床表现主要为不同程度的蛋白尿及肾病综合征。慢性肾脏病常伴随脂质代谢紊乱,主要表现为载脂蛋白及血脂水平的改变,实验及临床研究发现慢性肾脏病发展与脂质紊乱相关,近年来研究表明,CKD可导致脂质代谢紊乱,而脂质代谢紊乱又可加速肾脏病的进程,造成肾功能衰竭的进展,慢性肾脏病患者不仅有脂质水平的变化,还存在着脂质代谢转运的障碍。在慢性肾脏病中,常因病理形态多样导致临床表现多种多样,在原发性慢性肾小球疾病的常见病理类型中,Ig A肾病及IMN常见的临床诊断为肾病综合征及慢性肾小球肾炎。目前除行肾穿刺活检病理学检查外,尚无血清学指标对肾脏病理分型具有诊断学意义。脂肪型脂肪酸结合蛋白(Adipocyte-type fatty acid binding protein,A-FABP),又称FABP4或a P2,为胞浆蛋白,是细胞内脂肪酸结合蛋白家族中最具特征和最显著生物学活性的亚型,A-FABP在机体代谢、炎症及免疫等方面均具有调节作用。多个临床研究发现脂质代谢性疾病如肥胖,动脉粥样硬化和糖尿病都有血清FABP4水平的升高。本研究拟通过双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA法)测定52例Ig A肾病及特发性膜性肾病患者血清A-FABP水平,并与血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇的水平进行比较,试图阐明A-FABP与病理学分型之间的关系,探讨血清A-FABP水平是否能作为CKD血清标志物的可行性。方法:1病例筛选及分组选取2013年01月至2013年12月间,在沧州市中心医院肾内科行肾穿刺活检患者共230例,根据病理结果,选取IMN的患者25例为Ⅰ组;Ig AN患者27例为Ⅱ组,两组共52例。同时根据临床表现将此52例分为肾病综合征组(26例)和慢性肾小球肾炎组(26例)。入组患者肾穿刺活检当天收集空腹血清标本,收集后立即-20℃冻存,并同时选取18名在肾内科门诊查体的正常人为对照组。2所有血清标本采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清A-FABP。3所有血清标本检测总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇。4所有血清标本检测尿素氮、血肌酐及血浆白蛋白。5统计学处理:数据分析采用SPSS 17.0 for Windows统计软件。计量资料正态分布时以(x±s)表示,两组间比较采用t或t’检验,偏态分布的计量资料采用中位数(最小值-最大值)的方式进行描述;偏态分布的两组进行比较采用Mann-Whitney U检验;分析应用SPSS17.0统计分析软件处理,检验水准为0.05。结果:1 25例特发性膜性肾病组血清A-FABP含量18.98±4.29ng/l,与正常对照组18.98(12.60-19.67)相比,无明显升高(P>0.05)。本组患者的血总胆固醇值5.29±1.58mmol/L,与正常对照组4.47±1.37mmol/L相比,无明显升高(P>0.05)。甘油三酯值2.54±1.22mmol/L,与正常对照组1.70±0.84mmol/L相比,无明显升高(P>0.05)。低密度脂蛋白胆固醇值3.32±0.95mmol/L,与正常对照组2.67±0.93mmol/L相比,无明显升高(P>0.05)。高密度脂蛋白胆固醇值1.16±0.27mmol/L,与正常对照组1.30±0.17 mmol/L相比,无明显降低(P>0.05)。血清尿素氮5.01±1.29mmol/L,血肌酐63.92±15.08umol/L,均在正常值范围之内,未出现肾功能受损。血浆白蛋白33.40±10.12g/L,低于正常值(41.12±6.53g/L)。2 27例Ig A肾病组血清A-FABP含量14.93±7.32ng/l,与正常对照组18.98(12.60-19.67)相比,无明显升高(P>0.05)。本组患者的血总胆固醇值4.89±0.87mmol/L,与正常对照组4.47±1.37mmol/L相比,无明显升高(P>0.05)。甘油三酯值2.28±1.59mmol/L

关键词：脂肪型脂肪酸结合蛋白 IgA肾病特发性膜性肾病肾病综合征慢性肾小球肾炎血脂

中国环颈雉脂肪型脂肪酸结合蛋白基因遗传特性研究

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特产研究 2013年第3期35卷 1-5页

作者：吴琼邢秀梅荣敏杨福合中国农业科学院特产研究所吉林省省部共建特种经济动物分子生物学国家重点试验室长春130112

采用PCR-SSCP方法检测中国环颈雉脂肪型脂肪酸结合蛋白基因的多态性,探索中国环颈雉脂肪型脂肪酸结合蛋白的遗传特性,为中国环颈雉的育种提供理论依据。结果表明,在中国环颈雉群体脂肪型脂肪酸结合蛋白基因4个位点上均检测出多态性,存在... 详细信息

采用PCR-SSCP方法检测中国环颈雉脂肪型脂肪酸结合蛋白基因的多态性,探索中国环颈雉脂肪型脂肪酸结合蛋白的遗传特性,为中国环颈雉的育种提供理论依据。结果表明,在中国环颈雉群体脂肪型脂肪酸结合蛋白基因4个位点上均检测出多态性,存在3种基因型,分布极显著地偏离了Hardy-Weinberg平衡,分析得到16种单倍型、21种复合单倍型。

关键词：中国环颈雉脂肪型脂肪酸结合蛋白遗传特性