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作者：郭文琴浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的乳腺癌的发生发展进程与情志因素密切相关,两者相互影响促进肿瘤的生长和转移。乳腺癌后期,胸腺功能受到影响,人体免疫功能下降,并伴随情志的失调。前期研究表明乳痈方有助于修复荷瘤机体胸腺功能,起到乳腺癌辅助治疗的作用。本实... 详细信息

目的乳腺癌的发生发展进程与情志因素密切相关,两者相互影响促进肿瘤的生长和转移。乳腺癌后期,胸腺功能受到影响,人体免疫功能下降,并伴随情志的失调。前期研究表明乳痈方有助于修复荷瘤机体胸腺功能,起到乳腺癌辅助治疗的作用。本实验构建了慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)乳腺癌小鼠模型,并研究了乳痈方对其胸腺免疫功能的影响,探究可能的作用机制。方法第一部分:采用不同程度CUMS刺激原位接种4T1乳腺癌细胞的BALB/c小鼠,实验分为正常组、荷瘤组、CUMS-1、2、3组(每日分别刺激1、3、5次)。通过旷场实验及强迫游泳实验观察小鼠行为活动;ELISA检测小鼠大脑中5-HT含量;组织形态学研究观察小鼠胸腺形态结构变化;免疫荧光法观察胸腺上皮细胞(TECs)表面标志物CK5、CK8表达;流式细胞术分析小鼠胸腺T细胞亚群的比例变化;TRECs法检测胸腺输出功能,qPCR 分析 TSLP、STAT3、IL-1α、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-17、Foxp3、TGFβ1和 TNFα mRNA 表达水平、Western Blot 法检测胸腺 TSLP、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、PI3K、p-PI3K 蛋白表达水平。第二部分:采用每日5次CUMS刺激4T1乳腺癌荷瘤的BALB/c小鼠,实验分为乳痈方低剂量组(RYF-L组,146.5 mg/kg)、中剂量组(RYF-M组,293.0mg/kg)、高剂量组(RYF-H组,586.0 mg/kg)、环磷酰胺组(CTX组,30 mg/kg)、正常组和模型组(0.9%生理盐水0.2 mL)。该部分采用的实验方法及检测指标与第一部分相同。第三部分:采用乳痈方活性成分黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ(0.001、0.01、0.1、1、10、100 μM);熊果酸、槲皮素、木犀草素、阿魏酸(0.1、1、10、25、50、100 μM)处理iTECs细胞48h,MTT法和结晶紫法检测单体对iTECs增殖与功能的影响;qPCR分析给药后的iTECs 中 TSLP、IL-7、IL-10、IL-12、IL-17、STAT3、Foxp3和TNFα mRNA 表达水平。采用不同浓度熊果酸、槲皮素、木犀草素、阿魏酸(0.1、1、10、50 μM)处理4T1及MCF-7细胞,MTT法检测单体对细胞增殖的影响;qPCR分析给药后细胞中AKT1、JUN、NFKB1、PLCG1、GSK3B、IKBKG、EGFR 和 TNFαmRNA 表达水平。结果第一部分:与正常组比较,荷瘤组和CUMS各组胸腺结构紊乱,荷瘤组胸腺组织TGFβ1、IL-5、6、10 等 mRNA 水平显著增加,胸腺中 CD3+CD4-CD8-及 CD3+CD4+CD8+细胞比例降低,胸腺T细胞阳性选择过程受阻,p-STAT3蛋白表达异常升高。与荷瘤组比较,CUMS-3组小鼠大脑5-HT含量显著降低,胸腺输出功能降低,髓质中TECs数量减少,IL-5、IL-7等多个细胞因子mRNA水平显著降低,TSLP水平显著升高,胸腺组织p-JAK2、p-PI3K p55表达降低。第二部分:与模型组相比,乳痈方给药组小鼠强迫游泳不动时间缩短,大脑中5-HT含量升高,胸腺输出功能提升,髓质中TECs数量增加,胸腺中CD3+CD4-CD8-及CD3+CD4+CD8+T细胞比例升高,胸腺T细胞阳性选择过程恢复,小鼠胸腺中TSLP mRNA水平显著降低,IL-7水平升高,TSLP蛋白表达降低,p-STAT3、p-JAK2、p-PI3K p55蛋白表达升高。第三部分:与对照组比较,0.1 μM及0.01 μM浓度的黄芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ促进iTECs细胞增殖;1μM以上浓度槲皮素抑制iTECs增殖,25μM及以下浓度木犀草素、各浓度阿魏酸和熊果酸均抑制iTECs增殖,50μM及100μM浓度木犀草素促进iTECs增殖;除10μM浓度槲皮素显著升高IL-7mRNA水平外,0.1、1 μM槲皮素、各浓度木犀草素、阿魏酸和熊果酸均能降低TSLP、IL-7、10、12、17、STAT3、Foxp3和TNFα水平。熊果酸、槲皮素、木犀草素和阿魏酸低于10 μM浓度时促进4T1及MCF-7细胞增殖,高于10μM时则抑制。与对照组比较,阿魏酸给药后4T1和MCF-7细胞中Jun、Ikbkg表达降低,而Nfkb1表达在4T1中降低,在MCF-7中升高;槲皮素给药后4T1细胞中Akt1及Egfr表达降低,而MCF-7中AKT1表达升高,EGFR降低;木犀草素给药后4T1细胞中Tnfα表达升高,Gsk3b降低,而在MCF-7中均降低;熊果酸给药后4T1细胞中Plcg1表达降低,而在MCF-7中升高。结论乳腺癌

关键词：乳痈方慢性不可预知温和应激乳腺癌 JAK2/STAT3/PI3K通路胸腺功能

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慢性不可预知温和应激通过抑制JAK2-PI3K通路影响乳腺癌小鼠胸腺功能的实验研究

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浙江中医药大学学报 2022年第4期46卷 376-387页

作者：郭文琴许勰刘曦高建莉浙江中医药大学药学院杭州310053 浙江中医药大学基础医学院

[目的]研究慢性应激导致的抑郁/焦虑等情绪失调状态下,乳腺癌机体胸腺免疫功能异常的神经-免疫学机制。[方法]将30只BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)-1组、CUMS-2组和... 详细信息

[目的]研究慢性应激导致的抑郁/焦虑等情绪失调状态下,乳腺癌机体胸腺免疫功能异常的神经-免疫学机制。[方法]将30只BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组、慢性不可预知温和应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)-1组、CUMS-2组和CUMS-3组,每组6只。在小鼠乳腺脂肪垫接种4T1乳腺癌细胞,构建4T1乳腺癌模型,并采用不同程度CUMS刺激,分别构建不同程度CUMS乳腺癌小鼠模型。以旷场及强迫游泳实验观察行为活动;酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测大脑组织5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平;免疫荧光法观察胸腺上皮细胞(thymus epithelial cells,TECs)细胞角蛋白5(cytokeratin 5,CK5)和CK8的表达;流式细胞术分析胸腺细胞亚群分化簇3(cluster of differentiation 3,CD3)、CD4和CD8的比例;T细胞受体重排删除环(T cell receptor rearrangement excision circles,TRECs)法检测胸腺输出功能;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time quantitative polymerase chain reaction,Real-time qPCR)分析胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)、信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、白细胞介素-1α(interleukin-1α,IL-1α)、白细胞介素-7(interleukin-7,IL-7)、叉头样转录因子p3(forkhead transcription factor p3,Foxp3)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的mRNA表达水平;免疫印迹法检测胸腺TSLP、STAT3、Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)等相关蛋白表达水平。[结果]与正常组比较,模型组和CUMS各组胸腺结构紊乱,模型组胸腺组织TGF-β1、IL-5、IL-6、IL-10等mRNA水平显著增加,CD3+CD4-CD8-及CD3+CD4+CD8+T细胞比例显著降低,磷酸化信号转导和转录激活因子3(phospho-STAT3,p-STAT3)蛋白表达异常升高。与模型组比较,CUMS-3组小鼠大脑5-HT水平明显降低,肺转移率增高,胸腺输出功能明显抑制,髓质中TECs数量显著减少,IL-5等多个细胞因子mRNA水平显著降低,TSLP和IL-7 mRNA水平显著升高,胸腺组织磷酸化Janus激酶2(phospho-JAK2,p-JAK2)、磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶p55(phospho-PI3K p55,p-PI3K p55)降低,差异均有统计学意义(P胸腺功能紊乱,而CUMS可能通过抑制JAK2-PI3K通路,进一步抑制乳腺癌小鼠的胸腺功能,促进乳腺癌肺转移。

关键词：慢性不可预知温和应激情绪失调乳腺癌 Janus激酶2-磷脂酰肌醇-3-激酶通路胸腺功能作用机制

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胸腺功能及其测定方法的研究进展

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免疫学杂志 2005年第5期21卷 427-430页

作者：耿素霞李扬秋暨南大学医学院血液病研究所广州510632

胸腺是免疫系统的中枢控制器官,由于年龄相关的演化,其功能逐渐降低。本文从胸腺的发生、位置、结构、功能及其检测方法等几方面对其进行综述。

关键词：胸腺功能 T细胞 TRECs

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胸腺功能的发现及其对免疫学发展的影响

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医学与哲学 2005年第11S期26卷 46-48页

作者：韩鹏张大庆北京大学医史中心北京100083 不详

19世纪60年代初,免疫系统的发现使免疫学的发展方向发生了革命性转变。在这场转变的过程中,胸腺功能的发现起到了重要的作用。详述了胸腺功能的发现过程,并进一步深入到免疫学思想史,讨论了这个发现如何影响了免疫学的历史进程。

关键词：胸腺功能胸腺切除术免疫系统免疫学革命免疫学史

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HBV相关原发性肝癌患者外周血T、NK、B细胞及胸腺功能特征

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世界华人消化杂志 2016年第22期24卷 3381-3390页

作者：刘晓利王丽佳张栓李梦阁江宇泳杨志云首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心北京市100015 首都医科大学重大传染病防治协同创新中心北京市100015

目的:观察乙型肝炎相关原发性肝癌患者(hepatitis B virus-related primary liver cancer,H B V-P L C)发生和进展过程中外周血T、N K、B细胞数量的变化,并初步探讨T淋巴细胞减少与胸腺功能的联系.方法:收集在首都医科大学附属北京地坛... 详细信息

目的:观察乙型肝炎相关原发性肝癌患者(hepatitis B virus-related primary liver cancer,H B V-P L C)发生和进展过程中外周血T、N K、B细胞数量的变化,并初步探讨T淋巴细胞减少与胸腺功能的联系.方法:收集在首都医科大学附属北京地坛医院住院的73例HBV-PLC患者,50例乙型肝炎肝硬化患者(liver cirrhosis,LC),37例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者.收集3组患者一般资料和临床生化指标.采用流式方法检测3组患者外周血中CD3^+T淋巴细胞、CD4^+T、CD8^+T、CD3-CD16^+CD56^+NK、CD3-CD19^+B的分布情况,并检测了T淋巴细胞表面CD31、CD45RA分子的表达水平.结果:与CHB和LC患者相比,HBV-PLC患者外周血中性粒细胞升高,淋巴细胞减少(P胸腺迁出功能降低有关.

关键词：乙型肝炎相关原发性肝癌 T细胞 NK细胞 B细胞胸腺功能

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类固醇治疗对胸腺功能的可逆性损害

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国外医学：免疫学分册 2003年第5期26卷 F003-F003页

作者：逯晓辉

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改善胸腺功能或是治疗艾滋病的新思路

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中国艾滋病性病 2011年第6期17卷 679-679页

艾滋病病人的免疫功能是否能够重建，主要取决于CD4^＋T细胞群中胸腺新生亚群的数量。由此也可以解释艾滋病病毒感染者“免疫学无应答”的发生机制，提示改善胸腺功能或可作为艾滋病治疗新思路。该研究结果近日发表在《临床传染病杂志... 详细信息

艾滋病病人的免疫功能是否能够重建，主要取决于CD4^＋T细胞群中胸腺新生亚群的数量。由此也可以解释艾滋病病毒感染者“免疫学无应答”的发生机制，提示改善胸腺功能或可作为艾滋病治疗新思路。该研究结果近日发表在《临床传染病杂志》上。

关键词：艾滋病病人胸腺功能治疗艾滋病病毒感染者 CD4^+ 免疫功能 T细胞群发生机制

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改善胸腺功能或是艾滋病治疗新思路

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协和医学杂志 2012年第1期3卷 20-20页

作者：段文利北京协和医院党委综合办

在经过长期正规＂鸡尾酒＂治疗的艾滋病患者中,为何仍有少数患者的病情得不到理想控制,免疫功能无法重建？北京协和医院李太生教授等历时5年多完成的一项研究显示,艾滋病患者的免疫功能能否重建,主要取决于CD4＋T淋巴细胞群中胸腺新生... 详细信息

在经过长期正规＂鸡尾酒＂治疗的艾滋病患者中,为何仍有少数患者的病情得不到理想控制,免疫功能无法重建？北京协和医院李太生教授等历时5年多完成的一项研究显示,艾滋病患者的免疫功能能否重建,主要取决于CD4＋T淋巴细胞群中胸腺新生亚群的数量。

关键词：艾滋病患者胸腺功能治疗北京协和医院 T淋巴细胞群免疫功能 CD4+ 鸡尾酒

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苯中毒患者胸腺近期输出功能和T细胞亚群变化

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中国职业医学 2003年第6期30卷 2-4页

作者：韩素芳李扬秋周羽竝杨力建陈少华刘薇薇陈嘉榆暨南大学医学院血液病研究所广东广州510632 暨南大学医学院生化教研室 510632 广州市第十二人民医院 510620

目的　分析职业性慢性轻度苯中毒工人外周血单个核细胞中信号结合T细胞受体删除DNA环 (sjTRECs)的含量和CD4+/CD8+比值 ,从而了解其初始 (naive)T细胞含量和胸腺近期输功能 ,以及外周T细胞亚群分布情况。方法　利用间接免疫荧光法检测 1... 详细信息

目的　分析职业性慢性轻度苯中毒工人外周血单个核细胞中信号结合T细胞受体删除DNA环 (sjTRECs)的含量和CD4+/CD8+比值 ,从而了解其初始 (naive)T细胞含量和胸腺近期输功能 ,以及外周T细胞亚群分布情况。方法　利用间接免疫荧光法检测 11例健康人和 5例轻度苯中毒患者外周血单个核细胞中CD4+/CD8+比值 ;采用实时荧光定量聚合酶链反应 (real timePCR)和TaqMan方法检测两组外周血单个核细胞中sjTRECs的含量。结果　每 10 0 0个外周血单个核细胞中sjTRECs含量在正常人中为 9 10± 4 5 5 ,轻度苯中毒为 2 80± 3 79,P 胸腺近期输出功能低下。

关键词：苯胸腺功能实时定量PCR T淋巴细胞亚群信号结合T细胞受体删除DNA环

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造血干细胞移植后免疫重建早期T细胞受体删除环的检测分析

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中国组织工程研究 2018年第29期22卷 4643-4649页

作者：王坤韩俊永陈金烟刘慎敏薛士杰金静君福建省医学科学研究院免疫研究所福建省医学测试重点实验室福建省福州市350001

背景:目前对于造血干细胞移植后的免疫监测缺乏直接明确的检测指标,利用不断改良的实时定量荧光PCR技术监测T细胞受体删除环(T-cell receptor excision circle,TREC或signal joint T-cell receptor excision circle,sjTREC)拷贝数来反... 详细信息

背景:目前对于造血干细胞移植后的免疫监测缺乏直接明确的检测指标,利用不断改良的实时定量荧光PCR技术监测T细胞受体删除环(T-cell receptor excision circle,TREC或signal joint T-cell receptor excision circle,sjTREC)拷贝数来反映胸腺新近功能,从而评估免疫重建水平,指导预后治疗。目的:检测造血干细胞移植患者免疫重建早期T细胞受体删除环水平,分析移植方式、年龄、疾病类型、性别等因素的影响。方法:采用Taq Man探针,实时定量荧光PCR技术检测29例健康正常人,19例造血干细胞移植前患者,6例造血干细胞移植后患者的外周血1 000个细胞中所含sjTREC拷贝数。结果与结论:(1)正常对照组1 000个细胞中所含sjTREC拷贝数为26.99±29.3,随年龄增加而降低,男女性别sjTREC水平无明显差异;患者组移植前sjTREC水平低于正常对照组且差异有显著性意义(P=0.006);(2)6例患者移植后1个月时sj TREC水平上升,移植后6个月时sjTREC水平下降;(3)移植后6个月时2例HLA半相合亲缘移植与4例HLA全相合非亲缘移植患者sjTREC水平接近;(4)结果表明,移植前患者胸腺功能严重受损,在移植后1个月出现短暂上升后下降的趋势可能与胸腺应激性反应相关;亲缘与非亲缘移植、男性与女性、不同年龄患者等单因素分析未见明显差异,但移植后sjTREC水平上升反映了移植后胸腺新近输出功能的变化,体现了免疫重建受多种因素的影响。

关键词： T细胞受体删除环异基因造血干细胞移植免疫重建胸腺功能干细胞造血干细胞移植基因重排,T淋巴细胞胸腺组织工程

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