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氢氧化铝暴露致人胚胎干细胞来源类脑发育异常及小鼠社交和认知障碍的作用研究

氢氧化铝暴露致人胚胎干细胞来源类脑发育异常及小鼠社交和认知障...

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作者：王刘永葳中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:神经系统发育异常会导致多种神经系统发育障碍,如智力障碍、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍等。由于胎儿和新生儿大脑对于有毒物质异常敏感,环境有毒金属暴露干扰正常大脑发育过程并可能导致儿童期神经系统发育缺陷和相关发... 详细信息

研究背景:神经系统发育异常会导致多种神经系统发育障碍,如智力障碍、自闭症谱系障碍、注意力缺陷障碍等。由于胎儿和新生儿大脑对于有毒物质异常敏感,环境有毒金属暴露干扰正常大脑发育过程并可能导致儿童期神经系统发育缺陷和相关发育障碍疾病,影响其成年后的认知和行为功能。铝是自然环境中广泛存在的有神经毒性的金属之一,大量的研究表明铝暴露与多种神经系统疾病相关,如阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、自闭症谱系障碍(ASD)。铝可穿透血脑屏障在大脑中长期蓄积继而产生神经毒性。在大量的人群流行病学调查报告中表明职业铝暴露会损害工人的反应时间、记忆力、注意力和定向力等进而引发职业铝暴露所导致的认知功能障碍。此外,对人类生物样本的分析显示,母体中血铝含量与她们的新生儿血铝含量几乎相同,长期静脉注射含铝溶液的早产儿大脑发育受损明显。铝暴露的形式和途径多样,在儿童成长过程中,铝暴露的主要来源是疫苗佐剂,氢氧化铝(Al(OH))是最常用的疫苗佐剂之一。尽管单一疫苗可能只含有少量的铝(通常少于0.5毫克的铝佐剂化合物),但含有铝佐剂的多种疫苗可以大大增加人体的总体铝负担。多国儿童疫苗免疫规划显示,儿童在出生后至6岁时将接受20-30支疫苗,其中许多疫苗都含有铝基佐剂,如乙肝疫苗、百白破疫苗等。在动物模型试验中,新生小鼠在出生后暴露于100μg Al/kg的疫苗佐剂后,会出现一系列行为异常和相关的运动神经元死亡。同样,绵羊在反复注射含铝疫苗后,也有神经炎症/退行性综合症的表现。近年来有人指出,疫苗中的铝与自闭症谱系障碍(ASD)发病率的上升之间存在关联。鉴于儿童经常从疫苗中接触到大量的铝,铝佐剂对发育中的人类中枢神经系统的不利影响需要关注。然而,由于严格的伦理限制和实际问题,铝暴露对人类神经系统发育及认知等功能的影响还尚不明确。类脑模型是一种理想的体外细胞模型,它来自于人类胚胎干细胞(h ESCs)或人类诱导多能干细胞(hi PSCs),在很大程度上再现了人类早期大脑发育的分子、细胞和解剖学特征。随着类脑培育技术的发展,目前类脑模型已被广泛用作研究人类神经发育障碍和各种药物或环境污染物诱导的神经发育毒性实验模型。由于其在体外形成的皮层样结构能够重演人的大脑皮层的动态发育过程,且可以检测到含有外向放射状胶质细胞o RGCs的o SVZ区域,从而为研究Al(OH)暴露参与神经系统发育障碍的发生提供了良好的体外研究模型。研究方法:1.本研究根据背侧皮层诱导的方法结合三维悬浮培养技术,使h ESCs在体外自发形成具有典型皮层样结构的皮层类脑模型。利用免疫荧光染色方法明确不同发育时间点皮层类脑的组织学特征。建立类脑发育早期慢性和发育晚期慢性Al(OH)暴露模型,利用形态学测量方法,明确不同剂量Al(OH)暴露对不同发育阶段的皮层类脑形态和大小的影响。利用免疫荧光染色方法检测D28皮层类脑中放射状胶质细胞(RGCs)标记物SOX2的表达情况,并统计SOX2所在的VZ区厚度,利用Ki67、Ed U及TUNEL染色检测皮层类脑VZ区SOX2的增殖及凋亡情况,明确早期Al(OH)暴露对皮层类脑发育的影响。利用免疫荧光染色检测D56皮层类脑中SOX2、IPCs标记物(TBR2)、深层神经元标记物(CTIP2)以及成熟神经元标记物(Neu N)的分布并统计VZ、SVZ、CP区域厚度,利用实时定量荧光聚合酶链式反应(q RT-PCR)检测D56皮层类脑中NESTIN、SOX2、Ctip2、TBR2的m RNA的表达情况,明确Al(OH)暴露后对皮层类脑神经元分化的影响。利用免疫荧光染色方法检测D96皮层类脑中SOX2、o RGCs标记物(HOPX)、神经元标记物(MAP2)、星形胶质细胞标记物(S100β)的表达情况,明确发育晚期Al(OH)慢性暴露对类脑中o RGCs和星形胶质细胞分化的影响。2.利用转录组测序技术对第28天的Al(OH)暴露类脑模型进行测序,通过DEseq2方法筛选出差异基因,对差异基因进行基因本体(Gene ontology,GO)通路富集、KEGG富集以及蛋白互作网络(Protein-Protein Interaction Networks,PPI)分析,揭示Al(OH)暴露导致类脑神经发生异常的潜在机制。利用免疫荧光技术检测Al(OH)暴露皮层类脑中YAP的表达和分布,并利用免疫印迹技术检测YAP和LATS1/2的蛋白表达水平,明确Hippo信号通路的异常抑制是Al(OH)暴露导致皮层类脑中神经祖细胞库衰竭并促进神经细胞分化的主要作用途径。3.利用旷场、高架十字迷宫、明暗箱行为学测试检测新生期Al(OH)暴露对小鼠成年后的运动能力和焦虑样行为的影响;利用三箱社交实验、理毛实验、埋珠实验检测小鼠的社交行为和重复刻板样行为;利用Y迷宫实验、新物体识别实验和筑巢实验检测小鼠的短期记忆能力和海马功能;利用Morris水迷宫实验检测小鼠的空间学习记忆能力;

关键词：氢氧化铝背侧皮层类脑神经发生社交异常认知障碍

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