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中华外科杂志 2000年第5期38卷 398-398页

作者：赵青川樊代明李开宗第四军医大学西京医院消化病研究所西安710032 第四军医大学西京医院肝胆外科西安710032

核转录因子Nrf2参与的氧化损伤对胆红素代谢相关酶的调控

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核转录因子Nrf2参与的氧化损伤对胆红素代谢相关酶的调控

第7届全国疑难及重症肝病大会

作者：王彦芳阚全程余祖江郑州大学第一附属医院药学部郑州大学第一附属医院感染科

胆红素作为一种生理性代谢产物并非绝对无用,许多研究表明胆红素可作为机体内源性抗氧化物质发挥抗脂质过氧化、抗炎、抑制细胞凋亡等作用。而胆红素通过UGT酶催化的葡萄糖醛酸化作为肝脏代谢内源性物质最普遍的结合反应具有重要病理生... 详细信息

胆红素作为一种生理性代谢产物并非绝对无用,许多研究表明胆红素可作为机体内源性抗氧化物质发挥抗脂质过氧化、抗炎、抑制细胞凋亡等作用。而胆红素通过UGT酶催化的葡萄糖醛酸化作为肝脏代谢内源性物质最普遍的结合反应具有重要病理生理意义。诸多的研究发现,UGT除了受孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)、组成型雄甾烷受体(constitutive androstanereceptor,CAR)等孤儿核受体调节外,还与其底物胆红素有关。其他一些转录因子,如肝细胞核因子-1(HNF-1)、芳(香)烃受体(AhR)、Nrf2(NF-E2-related factor 2)等也对UGT基因转录调节起一定作用。其中Nrf2是重要的转录因子,在氧化应激等情况下被激活与Kelch样ECH联合蛋白1(Keap1)解离进入胞质启动Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因的表达,增加细胞对氧化应激和亲电子化学物质的抗性。Robert H等人的研究证实UGT1A1可被氧化压力所调控,而Nrf2-Keap1复合体在此过程中起主导作用。Nrf2-Keap1抗氧化系统与疾病的关系是近年来研究的热点,许多疾病与ROS及氧化应激关联。氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能与生物大分子共价结合及破坏酶的活性等。在细胞因子(如TNF-α,NF-κB)的共同作用下引起不同程度的肝损伤,所以抗氧化治疗对防治肝脏疾病起着重要的作用。Nrf2的研究对于理解氧化应激如何促进疾病的发展打开了新的视野,使抗氧化应激介入疾病的预防和治疗可能成为一个新的目标。Nrf2可通过调节肝脏Ⅱ相酶基因的表达增加肝脏抵抗氧化应激的能力,Nrf2对于肝脏疾病的预防和治疗是一个重要的目标,有望为肝脏疾病的防治提供新的思路。

关键词：肝脏疾病胆红素代谢酶表达调控氧化损伤核转录因子

来源： cnki会议评论

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胆红素代谢通路主要酶的基因多态性研究进展

检验医学与临床 2023年第12期20卷 1774-1779页

作者：段改原李宇晨蒋雪(综述) 刘玲(审校) 昆明医科大学研究生院云南昆明650500 大理大学研究生院云南大理671000 云南省昆明市儿童医院新生儿科云南昆明650103

胆红素代谢是一个复杂且受多种因素影响的过程,其中任意一个环节异常均可引起血清胆红素升高,严重者可出现胆红素脑病。目前,越来越多的研究认为原因不明的胆红素升高与遗传因素有关,且存在地域、种族差异。该文就胆红素代谢通路中葡萄... 详细信息

胆红素代谢是一个复杂且受多种因素影响的过程,其中任意一个环节异常均可引起血清胆红素升高,严重者可出现胆红素脑病。目前,越来越多的研究认为原因不明的胆红素升高与遗传因素有关,且存在地域、种族差异。该文就胆红素代谢通路中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1、溶质载体有机阴离子转运蛋白1B1、血红素氧合酶1、胆绿素还原酶A基因多态性研究进展进行综述。

关键词：高胆红素血症胆红素代谢酶基因多态性

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新生儿高胆红素血症与基因多态性研究进展

中国当代儿科杂志 2020年第3期22卷 280-284页

作者：何翠红(综述) 屈艺(审校) 四川大学华西第二医院儿科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室四川成都610041

高胆红素血症是一种新生儿普遍存在的疾病,也是新生儿生后第1周住院的主要原因,该病主要由胆红素产生与消除的不平衡所致.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1、有机阴离子转运载体2、血红素氧合酶1及胆绿素还原酶A在胆红素代谢过程中扮演至关... 详细信息

高胆红素血症是一种新生儿普遍存在的疾病,也是新生儿生后第1周住院的主要原因,该病主要由胆红素产生与消除的不平衡所致.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1、有机阴离子转运载体2、血红素氧合酶1及胆绿素还原酶A在胆红素代谢过程中扮演至关重要的角色.这些酶的编码基因突变与高胆红素血症的关系越来越多地被认识.该文就常见胆红素代谢酶的基因多态性与高胆红素血症的相关研究进展进行总结.

关键词：新生儿高胆红素血症胆红素代谢酶基因多态性

基于UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1抑制探讨二蒽酮的潜在肝毒性

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药物评价研究 2022年第9期45卷 1779-1785页

作者：汪祺杨建波文海若马双成中国食品药品检定研究院北京100050

目的基于胆红素代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)靶点评价何首乌中二蒽酮类成分的潜在肝毒性。方法采用Discovery Studio 2.5软件的From Receptor Cavities模块对UGT1A1酶蛋白空腔进行自动识别,将反式-大黄素-大黄素二蒽酮(trans-... 详细信息

目的基于胆红素代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)靶点评价何首乌中二蒽酮类成分的潜在肝毒性。方法采用Discovery Studio 2.5软件的From Receptor Cavities模块对UGT1A1酶蛋白空腔进行自动识别,将反式-大黄素-大黄素二蒽酮(trans-EMD)、顺式-大黄素-大黄素二蒽酮(cis-EMD)与UGT1A1酶蛋白进行对接,确定待测单体与酶蛋白的作用方式以及连接的紧密程度;应用大鼠肝微粒体孵育体系,加入底物胆红素对照品溶液,评价trans-EMD、cis-EMD(0.037、0.110、0.330、0.990、2.970μg·mL^(-1))对UGT1A1酶的作用,同时启动Ⅰ、Ⅱ相代谢,以表观抑制常数(Ki)为评价指标;CCK-8法检测trans-EMD、cis-EMD(0.04、0.10、0.30、1.00、3.00μg·mL^(-1))作用24 h对HepaRG细胞的毒性作用;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)实验检测trans-EMD、cis-EMD(0.04、0.30、3.00μg·mL^(-1))作用24 h对HepaRG细胞UGT1A1 mRNA水平的影响。结果分子对接实验显示trans-EMD、cis-EMD可与UGT1A1结合于site F,2个化合物10或10'位不同氢键构型可引起化合物空间构型的改变,影响其与UGT1A1的结合强弱;体外酶抑制实验表明trans-EMD、cis-EMD对UGT1A1酶均表现出竞争型抑制作用,抑制作用较强;细胞毒性实验表明trans-EMD(IC_(50)为1.333μg·mL^(-1))和cis-EMD(IC_(50)为1.715μg·mL^(-1))均表现出较明显的HepaRG细胞毒性,IC_(50)值较小;与对照组比较,trans-EMD和cis-EMD 0.30、3.00μg·mL^(-1)均可显著下调UGT1A1 mRNA表达水平(P胆红素代谢酶UGT1A1相关。

关键词：分子对接胆红素代谢酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1) 何首乌二蒽酮肝毒性