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胆管结扎对大鼠血脑屏障上OCT1/2功能和表达的影响及其机制

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中国药科大学学报 2024年第4期55卷 504-511页

作者：戎光梅王洵刘晓东刘李中国药科大学药学院药物代谢研究中心南京210009

探讨胆管结扎(BDL)诱导的肝损伤对血脑屏障(BBB)上有机阳离子转运体1/2(OCT1/2)功能和表达的影响及其可能机制。构建BDL大鼠模型,通过试剂盒、Western blot和LC-MS考察BDL大鼠生理生化指标、BBB完整性、皮层OCT1/2蛋白表达和功能以及血... 详细信息

探讨胆管结扎(BDL)诱导的肝损伤对血脑屏障(BBB)上有机阳离子转运体1/2(OCT1/2)功能和表达的影响及其可能机制。构建BDL大鼠模型,通过试剂盒、Western blot和LC-MS考察BDL大鼠生理生化指标、BBB完整性、皮层OCT1/2蛋白表达和功能以及血浆鹅去氧胆酸(CDCA)浓度。连续14 d灌胃CDCA后测定大鼠生理生化指标、血浆各胆汁酸浓度和皮层OCT1/2蛋白表达。结果显示,BDL大鼠血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)等浓度升高,血浆CDCA浓度升高,金刚烷胺脑血浓度比值(K_(p))降低,皮层Claudin-5和Occludin无明显变化,OCT1表达下调,OCT2无明显变化。大鼠灌胃CDCA后,血清AST、ALT和ALP无明显变化,血浆CDCA浓度升高,皮层OCT1表达下调,OCT2无明显变化。本研究表明,BDL大鼠BBB上OCT1功能与表达下调与血液中升高的CDCA有关。

关键词：胆管结扎肝损伤有机阳离子转运体1/2 鹅去氧胆酸

桑黄酸性多糖对胆管结扎所致小鼠肝纤维化的改善作用及其机制

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吉林大学学报（医学版） 2022年第5期48卷 1167-1174页

作者：谷明柳林逢源吴雪峰周嘉宁卢学春杜培革安丽萍北华大学药学院微生物与生化药学教研室吉林吉林132013 解放军总医院第二医学中心血液科国家老年疾病临床研究中心北京100853

目的:探讨桑黄酸性多糖(PIP)对胆管结扎(BDL)所致小鼠肝纤维化的改善作用,阐明其可能的作用机制。方法:60只4周龄雄性C57/BL6小鼠随机分为对照组、模型组、阳性药组和PIP给药组(PIP组),每组15只。对照组小鼠只绕胆总管穿过手术线但不结... 详细信息

目的:探讨桑黄酸性多糖(PIP)对胆管结扎(BDL)所致小鼠肝纤维化的改善作用,阐明其可能的作用机制。方法:60只4周龄雄性C57/BL6小鼠随机分为对照组、模型组、阳性药组和PIP给药组(PIP组),每组15只。对照组小鼠只绕胆总管穿过手术线但不结扎,模型组、阳性药组和PIP组小鼠结扎胆管。术后给药3周,末次给药12 h后眼球取血,处死小鼠。称量小鼠体质量和肝脏质量,并计算肝脏指数;微板法检测各组小鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;双抗体夹心法检测各组小鼠血清中Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅳ型胶原(ColⅣ)水平;HE染色和天狼猩红染色观察各组小鼠肝组织病理形态表现和肝纤维化程度;检测各组小鼠肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平。Western blotting法检测各组小鼠肝组织中核因子E2相关因子(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)和醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白表达水平。结果:与对照组比较,模型组小鼠体质量差异无统计学意义(P>0.05),肝脏质量和肝脏指数均升高(P0.05),肝脏质量和肝脏指数降低(P<0.05)。HE染色,对照组小鼠肝组织无异常表现;模型组小鼠肝组织中肝小叶结构破坏,可见灶状液化性肝坏死和较多炎症细胞浸润;与模型组比较,阳性药组和PIP组小鼠肝组织坏死程度明显减轻,炎症细胞浸润减少。天狼猩红染色,与对照组比较,模型组小鼠肝组织中胶原纤维含量明显增加;与模型组比较,PIP组小鼠肝组织胶原纤维含量明显减少。与对照组比较,模型组小鼠血清中ALT和AST水平明显升高(P<0.01),PCⅢ和ColⅣ水平明显升高(P<0.05),小鼠肝组织中SOD和GSH-Px活性明显降低(P<0.01),MDA和GSH水平明显升高(P<0.05或P<0.01);与模型组比较,阳性药组和PIP组小鼠血清中ALT和AST水平明显降低(P<0.01),PCⅢ和ColⅣ水平明显降低(P<0.05或P<0.01),小鼠肝组织中SOD和GSH-Px活性升高(P<0.05),GSH和MDA水平降低(P<0.05)。Western blotting法检测,与对照组比较,模型组小鼠肝组织中Nrf2、HO-1和NQO1蛋白表达水平均降低(P<0.05);与模型组比较,PIP组小鼠肝组织中Nrf2、HO-1和NQO1蛋白表达水平明显升高(P<0.05或P<0.01)。结结论论:PIP能改善BDL导致的小鼠肝纤维化,其作用机制可能与降低肝脏氧化应激水平,调节Nrf2/HO-1信号通路中关键因子Nrf2、HO-1和NQO1蛋白表达水平有关。

关键词：桑黄酸性多糖肝纤维化胆管结扎核因子E2相关因子血红素加氧酶1

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京尼平苷酸通过调控法尼醇X受体对胆管结扎诱导的胆汁淤积小鼠的影响

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中药新药与临床药理 2022年第12期33卷 1606-1613页

作者：支廷威刘昌辉广州中医药大学中药学院广东广州510006

目的基于法尼醇X受体(FXR)探讨京尼平苷酸(GPA)对胆管结扎(BDL)诱导的肝外胆汁淤积小鼠的影响。方法将60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸,40 mg·kg^(-1))及GPA高、中、低剂量组(100、50、25 mg·kg^(-1))... 详细信息

目的基于法尼醇X受体(FXR)探讨京尼平苷酸(GPA)对胆管结扎(BDL)诱导的肝外胆汁淤积小鼠的影响。方法将60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸,40 mg·kg^(-1))及GPA高、中、低剂量组(100、50、25 mg·kg^(-1)),每组10只。采用胆管结扎法复制肝外胆汁淤积小鼠模型。术后灌胃给药,每日1次,连续7 d。采用比色法测定血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)的含量;采用qRT-PCR法测定肝组织中胆汁酸合成、吸收、转运相关基因(FXR、 SHP、BSEP、CYP27A1、CYP8B1、NTCP、MRP3、MRP4)、抗氧化应激相关基因(Nrf2、 HO-1、GCLC、GCLM)、炎症相关基因及凋亡因子(IL-6、IL-1β、TNF-α、NLRP3、NF-κB、Bax)、纤维化相关基因(TGF-β1、COL1A1、ICAM-1、p53)mRNA表达。采用HE染色法检测肝组织病理变化;采用天狼星红染色法检测肝组织纤维化情况;采用免疫荧光法测定肝细胞活性氧(ROS)含量。结果与假手术组比较,模型组小鼠肝组织胆管周围有大量炎症细胞浸润,大面积的肝细胞坏死,肝脏组织结构病理损伤明显;黄疸指标AST、ALT、TBA和TBIL水平均明显升高(P胆管周围有明显的胶原沉积,纤维化相关基因(TGF-β1、COL1A1、ICAM-1和p53)的mRNA表达水平均显著升高(P胆管周围炎症细胞浸润、肝细胞坏死区明显减少,细胞形态和排列得到改善;AST、ALT、TBA、TBIL水平均显著降低(P0.05)。结论 GPA可能通过激动胆汁酸受体FXR的表达,促进胆汁酸排泄,改善肝内细胞炎症、氧化应激和纤维化,发挥抗BDL诱导肝外胆汁淤积小鼠的肝损伤作用。

关键词：京尼平苷酸法尼醇X受体胆管结扎胆汁淤积炎症氧化应激纤维化小鼠

熊去氧胆酸对胆管结扎大鼠的肝脏炎症病变及血糖影响的研究

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熊去氧胆酸对胆管结扎大鼠的肝脏炎症病变及血糖影响的研究

作者：邢华冰山西医科大学

学位级别：硕士

目的:探究熊去氧胆酸对胆管结扎大鼠的肝脏炎症病变及血糖影响的研究。方法:选择健康雄性6-8周龄大小的SD大鼠32只,随机分为四组:A组(正常组,n=8),不作任何处理,B组(假手术组,n=8)开腹后只游离胆管不结扎,C组(实验组,n=8)开腹后行胆管结... 详细信息

目的:探究熊去氧胆酸对胆管结扎大鼠的肝脏炎症病变及血糖影响的研究。方法:选择健康雄性6-8周龄大小的SD大鼠32只,随机分为四组:A组(正常组,n=8),不作任何处理,B组(假手术组,n=8)开腹后只游离胆管不结扎,C组(实验组,n=8)开腹后行胆管结扎,D组(干预组,n=8)在C组基础上,术后5天给予熊去氧胆酸干预(按进食量的0.25%,方式:灌胃,每日1次)。观察各组SD大鼠术后一般状态,于术后4周时将A、B、C、D组称取体重,处理时称取肝重,并计算肝指数(肝重/体重,%),测定糖耐量试验,测定血清总胆汁酸(TBA)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)浓度,肝脏HE染色、masson染色观察有无出现肝纤维化,用免疫组化测定各组肝脏炎症因子NF-KB-p65、IKBα表达的变化。结果:术后3天,B组大鼠在日进食量、巩膜、尿液颜色、一般精神状态与A组相比未见明显变化,C组大鼠较B组均可见眼睛、耳尖及尾部出现明显黄疸,尿液颜色加深变成深黄色,日进食量减少,大便颜色变浅,D组较C组相比未见明显差异。术后4周,B组大鼠在日进食量、巩膜、尿液颜色、一般精神状态与A组相比未见明显变化。C组较B组精神稍差、日进食量减少,可见耳缘仍可见到黄染,尿液颜色大致相同,大便颜色颜色稍浅,较干燥,4周后C组大鼠打开腹腔可看到充盈的胆管;D组较C组相比精神相仿,耳缘黄染程度较轻,日进食量有所增加,尿液颜色及大便情况基本一样。B组的体重增加率(体重增加率=(术后4周体重-术后0周体重)/术后0周体重)A组相比,B组体重增加率未见明显差别(P>0.05),与B组相比,C组体重增加率明显降低(P0.05),C组的肝指数较B组相比明显增高(P0.05)。A、B、C、D组都于4周后处理,心脏采血,分别离心取上清液后测定ALT、AST、TBA、ALB指标。B组ALT、AST、TBA、ALB指标较A组未见明显变化(P>0.05);C组4周后AST、ALT、TBA较B组明显增高(P0.05)。显微镜下观察HE染色示:B组可见肝小叶条索状排列整齐,胆管未见明显扩张,肝细胞未见明显坏死。C组可见胆管扩张,周围可见纤维条索,肝小叶结构紊乱。D组可见胆管轻度扩张,周围未见明显纤维条索。masson染色是可以将胶原纤维染成蓝色。显微镜下masson染色观察:B组肝脏可见肝小叶整齐排列,胞浆染成深红色,周围未见明显蓝色。C组可见胆管周围有明显染成蓝色纤维条索形成。D组可见肝小叶局部及胆管周围轻微着色。选取肝脏组织蜡块,行肝脏NF-KB-p65及IKBα抗体的免疫组化,可对SD大鼠肝脏局部炎症表现进行定性及定量。结果如下所示:显微镜下C组的NF-KB-p65抗体表达与B组相比局部可见细胞核染色更深、阳性面积更大,D组的NF-KB-p65抗体与C组相比局部可见细胞核染色较浅、阳性面积较小;C组的IKBα抗体表达与B组相比未见明显变化,D组的IKBα抗体与C组相比局部可见细胞核染色更深、阳性面积更大。我们采用Image J软件,通过该软件可以计算出呈阳性表达面积(Area)和总光密度值(IOD值),最后我们通过运算IOD/Area可得到平均光密度值(AOD值)。我们可以通过各组AOD值的比较,明确各组NF-k Bp65抗体及IKBα抗体的表达数量,通过计算NF-KB-P65的平均光密度值(AOD1值)和IKBα的平均光密度值(AOD2值)的比值可比较三组之间的炎症反应情况。根据统计的结果分析可知:C组AOD1/AOD2的比值与B组相比明显增加(P0.05),C组0h、1h、2h的血糖较B组的有升高趋势(P>0.05),D组的1h、2h血糖较C组的明显降低(P0.05)。通过各组SD大鼠OGTT图计算OGTT曲线下面积(AUC),根据结果显示,B组AUC较A组未见明显变化(P>0.05),C组AUC较B组明显升高(P胆管结扎,激活NF-KB炎症通路,肝脏出现纤维化改变;血糖升高,出现胰岛素抵抗。熊去氧胆酸干预4周后,发现NF-KB-p65表达下降,肝脏纤维化改善;血糖有所下降,胰岛素抵抗有所改善。

关键词：熊去氧胆酸糖代谢胆管结扎 NF-KB通路

肝复乐胶囊对胆管结扎诱导肝纤维化小鼠的保护作用及机制研究

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湖北中医杂志 2022年第12期44卷 3-6页

作者：周仲实柯畅湖北中医药大学药学院湖北武汉430061

目的研究肝复乐胶囊对肝纤维化小鼠保护作用及其机制。方法雄性C57BL/6小鼠48只,分为假手术组、模型组、肝复乐低剂量组、肝复乐高剂量组,每组12只。给药14 d后处死,肝脏固定切片进行HE染色、Masson染色,检测血清中谷草转氨酶(AST)、谷... 详细信息

目的研究肝复乐胶囊对肝纤维化小鼠保护作用及其机制。方法雄性C57BL/6小鼠48只,分为假手术组、模型组、肝复乐低剂量组、肝复乐高剂量组,每组12只。给药14 d后处死,肝脏固定切片进行HE染色、Masson染色,检测血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、白细胞介素-1P(IL-1P)、肿瘤坏死因子-P(TNF-P)含量,使用免疫印迹(Western Blot)、实时荧光定量PCR检测肝脏中肝纤维化及肝星状细胞活化相关指标I型胶原(COL1A1)、-平滑肌肌动蛋白(-SMA)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP1)表达。结果与假手术组相比,模型组肝脏病理切片肝损伤明显,胶原蛋白沉积严重,血清中肝损伤相关指标ALT、AST表达显著性上升(P胆管结扎造成的肝损伤及肝纤维化。

关键词：肝复乐胶囊胆管结扎炎症肝纤维化肝星状细胞

腹腔持续注射血管紧张素-(1-7)对胆管结扎大鼠肝纤维化的抑制作用

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南方医科大学学报 2012年第7期32卷 944-947页

作者：李旭宁佐伟罗薇张文雍余常辉孟莹南方医科大学南方医院急诊科消化科广东广州510515 南方医科大学南方医院消化科广东广州510515 南方医科大学南方医院呼吸科广东广州510515

目的探讨血管紧张素(1-7)[Ang-(1-7)]对胆管结扎(BDL)大鼠肝纤维化的抑制作用。方法 18只Wister雄性大鼠随机分为假手术(SHAME组)组,BDL组和Ang-(1-7)治疗组。假手术组:行开腹术再关腹,在腹腔埋注射泵,以25μ***-1.h-1的速度持续注射生... 详细信息

目的探讨血管紧张素(1-7)[Ang-(1-7)]对胆管结扎(BDL)大鼠肝纤维化的抑制作用。方法 18只Wister雄性大鼠随机分为假手术(SHAME组)组,BDL组和Ang-(1-7)治疗组。假手术组:行开腹术再关腹,在腹腔埋注射泵,以25μ***-1.h-1的速度持续注射生理盐水;BDL组:开腹结扎胆总管建立肝纤维化模型,在腹腔埋注射泵,以25μ***-1.h-1的速度持续注射生理盐水;Ang-(1-7)治疗组:BDL建立肝纤维化模型,同时在腹腔埋注射泵,以25μ***-1.h-1的速度持续注射Ang-(1-7)。4周后宰杀动物、取肝组织,行Masson胶原染色,肝纤维化评分,测定羟脯氨酸含量,免疫组织化学检测α-肌动蛋白(α-SMA)的表达。结果与BDL组相比,Ang-(1-7)治疗组肝纤维化评分(2.33±0.52 vs 5.17±0.75)、胶原面积(23.71±3.43 vs 89.77±9.92)、羟脯氨酸含量(0.36±0.03 vs 0.52±0.04)、α-SMA的表达(54.11±17.55 vs 191.84±31.72)均减少,有统计学意义(P结扎所致的肝纤维化具有抑制作用。

关键词：血管紧张素-(1—7) 肝纤维化 α-肌动蛋白胆管结扎

秋水仙碱对大鼠胆管结扎所致胆汁淤积模型肝损伤的影响

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中国药科大学学报 2014年第6期45卷 715-719页

作者：王涛周植星刘薇江振洲赵郭林尚靖张陆勇中国药科大学江苏省新药筛选中心南京210009 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室天津300193 南京市职业病防治院南京210042

考察秋水仙碱对大鼠胆管结扎所致胆汁淤积模型肝损伤的干预作用。采用胆总管结扎建立大鼠胆汁淤积模型,模型动物分别灌胃秋水仙碱0.12和0.24 mg/kg,连续7 d。通过血清生化指标、肝脏髓过氧化物酶(MPO)活力及肝脏组织病理学检查来评价秋... 详细信息

考察秋水仙碱对大鼠胆管结扎所致胆汁淤积模型肝损伤的干预作用。采用胆总管结扎建立大鼠胆汁淤积模型,模型动物分别灌胃秋水仙碱0.12和0.24 mg/kg,连续7 d。通过血清生化指标、肝脏髓过氧化物酶(MPO)活力及肝脏组织病理学检查来评价秋水仙碱的作用。结果显示,秋水仙碱可显著降低模型动物血清ALP、γ-GTP、TBA水平。秋水仙碱高、低剂量组对肝脏MPO活力均有显著抑制作用,同时可明显改善肝脏的组织病理学改变。实验结果表明,小剂量的秋水仙碱(≤0.24 mg/kg)对于大鼠胆管结扎所致的胆管损伤具有明显的改善作用,而抑制炎性细胞活化和浸润可能是其重要的作用机制。

关键词：秋水仙碱胆管结扎胆汁淤积中性粒细胞炎症

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胆管结扎大鼠肠道菌群结构的分子生态学研究

胆管结扎大鼠肠道菌群结构的分子生态学研究

作者：赵琴丽上海交通大学

学位级别：硕士

阻塞性黄疸(简称阻黄)是由于肝内、外胆管的机械性因素造成的胆汁瘀积、继而导致全身多系统病变的临床病症。阻黄及其引起的并发症与肠道菌群密切相关。本文采用常规的胆管结扎方法对SD大鼠进行阻黄造模,主要对手术前后的肠道菌群结构... 详细信息

阻塞性黄疸(简称阻黄)是由于肝内、外胆管的机械性因素造成的胆汁瘀积、继而导致全身多系统病变的临床病症。阻黄及其引起的并发症与肠道菌群密切相关。本文采用常规的胆管结扎方法对SD大鼠进行阻黄造模,主要对手术前后的肠道菌群结构的变化进行了分子生态学研究,并与假手术组大鼠进行比较。采集胆管结扎组(n=5)及假手术组(n=5)大鼠手术前3天,手术后3天、7天、两周共四个时间点的粪便样品,提取粪便样品的总DNA,采用ERIC-PCR指纹图谱、16S rRNA基因V3区PCR-DGGE和针对4类肠道主要菌群(乳酸菌、梭菌、双歧杆菌、拟杆菌)的类群特异性PCR- DGGE并结合主成分分析方法对样品微生物结构组成进行深入分析。 ERIC-PCR分析结果表明,大鼠肠道菌群的组成具有宿主专一性,模型组大鼠肠道微生物群落多样性于胆管结扎后7天明显下降,原来的优势条带更加明显,而假手术组未出现此类情况。对胆管结扎组与假手术组大鼠肠道菌群的16S rRNA基因V3区DGGE及其主成分分析(PCA)表明:(1)手术前大鼠肠道主要菌群的组成虽然具有个体差异性,但基本上聚在一起,并明显区分于手术后的大鼠。(2)手术后两周,胆管结扎组大鼠肠道主要菌群发生了不同于假手术组的变

关键词：胆管结扎肠道菌群 ERIC-PCR DGGE PCA

狗总胆管结扎所致肝硬化门脉高压症的肝脏血流动力学改变

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同济医科大学学报 1990年第4期19卷 217-220页

作者：赵秋但自力李绍白广州军区武汉总医院消化内科同济医科大学肝病研究所

本实验通过自身对照研究探讨狗总胆管结扎(CBDL)所致肝硬化门脉高压症的肝脏血流动力学的特征,结果表明:狗总胆管结扎后门静脉压力、嵌塞肝静脉压力、门-腔静脉压力梯度均较结扎前明显增加,门静脉血流量明显减少,而肝动脉血流量明显增... 详细信息

本实验通过自身对照研究探讨狗总胆管结扎(CBDL)所致肝硬化门脉高压症的肝脏血流动力学的特征,结果表明:狗总胆管结扎后门静脉压力、嵌塞肝静脉压力、门-腔静脉压力梯度均较结扎前明显增加,门静脉血流量明显减少,而肝动脉血流量明显增加。门静脉血管阻力明显增加,而肝动脉血管阻力明显降低。肝脏组织学检查显示为完全和(或)不完全分隔型纤维间隔形成。上述改变与人类肝硬化门脉高压所见者一致。

关键词：门脉高压症血液动力学胆管结扎