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阿尔兹海默病多靶点药物研究进展

西部医学 2024年

作者：麻煜程李汶阳夏雨田高祥陈军利四川大学华西基础医学与法医学院四川大学华西医院神经外科四川大学生物治疗国家重点实验室

阿尔茨海默病(AD)作为一种具有复杂网络病理特征的神经退行性疾病,能导致患者发生认知功能障碍和行为异常,现已成为我国城乡居民的第五大死因。多靶点药物因能通过同时作用于AD的多个病理环节,如抑制Aβ聚集、抑制Tau蛋白过度磷酸化、... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)作为一种具有复杂网络病理特征的神经退行性疾病,能导致患者发生认知功能障碍和行为异常,现已成为我国城乡居民的第五大死因。多靶点药物因能通过同时作用于AD的多个病理环节,如抑制Aβ聚集、抑制Tau蛋白过度磷酸化、抑制胆碱酯酶活性、减轻神经炎症和抗氧化等,而展现出优于传统单一靶点药物的协同治疗AD效果;并且相较于联合用药,多靶点药物展现出更低的毒性和不良反应发生率,因此在AD治疗领域展现出良好的应用前景。对药物的作用机制、药代动力学和安全性研究以及相关计算机技术的快速发展也加速推动着多靶点药物的创新性设计和合成。本文回顾总结近两年多靶点药物治疗AD的研究进展,通过理解AD的相关病理途径以及不同靶向结构,着重于综述多靶点药物的设计和评估,以期为后续的药物设计和治疗策略提供参考。

关键词：阿尔茨海默病多靶点药物胆碱酯酶抑制神经炎症抗氧化神经保护研究进展

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大黄鱼肌肉胆碱酯酶的生化特性

中国药理学与毒理学杂志 1995年第1期9卷 65-68页

作者：董之海北京防化研究院

观察了亲和层析纯化的大黄鱼肌肉胆碱酿酶与抑制剂和底物的反应。该酶显示乙酰胆碱酪酶（ＥＣ．３．１．１．７）和丁酰胆碱酯酶（ＥＣ．３．１．１．８）的双重特征，它对毒扁豆碱十分敏感。碘化硫代乙酰胆碱和碘化硫代丁酰胆碱对该酶... 详细信息

观察了亲和层析纯化的大黄鱼肌肉胆碱酿酶与抑制剂和底物的反应。该酶显示乙酰胆碱酪酶（ＥＣ．３．１．１．７）和丁酰胆碱酯酶（ＥＣ．３．１．１．８）的双重特征，它对毒扁豆碱十分敏感。碘化硫代乙酰胆碱和碘化硫代丁酰胆碱对该酶均有底物抑制效应，乙酰胆碱酿酶特异性抑制剂ＢＷ２８４Ｃ５１对该酶抑制作用明显，丁酰胆碱酯酶抑制剂四异丙基焦磷酰胺的抑制作用较差．

关键词：胆碱酯酶类胆碱酯酶抑制

Meserine对胆碱酯酶活性及东莨菪碱诱导痴呆小鼠学习记忆的影响

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中国临床药理学与治疗学 2013年第9期18卷 969-975页

作者：江盼郑兆浠邵碧云张奇志谢琼仇缀百王昊上海交通大学医学院药理学教研室上海200025 复旦大学药学院上海201203

目的:考察新型胆碱酯酶抑制剂Meserine对胆碱酯酶活性及东莨菪碱(Scopolamine)诱导的胆碱能障碍痴呆模型小鼠学习记忆的影响。方法:选取小鼠脑匀浆、血浆、人源重组AChE(rHuAChE)为体外酶源,测定Meserine抑制AChE/BuChE的活性、选择性... 详细信息

目的:考察新型胆碱酯酶抑制剂Meserine对胆碱酯酶活性及东莨菪碱(Scopolamine)诱导的胆碱能障碍痴呆模型小鼠学习记忆的影响。方法:选取小鼠脑匀浆、血浆、人源重组AChE(rHuAChE)为体外酶源,测定Meserine抑制AChE/BuChE的活性、选择性及酶动力学。通过鼻腔给药后检测脑部AChE活性和ACh浓度评价Meserine对小鼠脑内胆碱能系统的调节。选用避暗及水迷宫实验考察Meserine对痴呆模型小鼠学习记忆功能的影响。结果:Meserine对AChE和BuChE都具有较好的抑制活性,IC50分别为(65.2±3.2)nmol/L和(86.7±4.9)nmol/L,并对rHuAChE呈现非竞争性抑制。经鼻给药Meserine可显著抑制脑内AChE活性、升高ACh水平,且二者变化的时程具有一致性,给药15min后,AChE抑制活性最强(26.9%),ACh浓度最高(1269.0ng/g)。行为学实验结果显示,经鼻给药Meserine(10μg/kg)能显著改善东莨菪碱诱导的痴呆模型小鼠的工作记忆及空间学习能力,较模型组具有统计学差异(P胆碱酯酶抑制剂,经鼻给药Meserine可通过调节脑内胆碱能系统有效改善东莨菪碱诱导的痴呆模型小鼠的学习记忆功能。

关键词：阿尔茨海默病 Meserine 胆碱酯酶抑制剂东莨菪碱多靶点导向配体

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职业病知识介绍——氨基甲酸酯类农药中毒

劳动保护 1990年第1期 42-43页

作者：陆用炎

百部生物碱Tuberostemoamide和Sessilifoliamide A的不对称全合成及生物活性研究

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百部生物碱Tuberostemoamide和Sessilifoliamide A的不对称全合成...

作者：侯永胜兰州大学

学位级别：硕士

百部作为我国传统中药之一,在历代本草及每版的《中国药典》中均有记载。临床上,百部主要被用作止咳药和杀虫剂。大量研究表明,中药百部的主要有效化学成分为生物碱,目前从中已超过215余种百部生物碱被分离报道,这些生物碱种类繁多,结... 详细信息

百部作为我国传统中药之一,在历代本草及每版的《中国药典》中均有记载。临床上,百部主要被用作止咳药和杀虫剂。大量研究表明,中药百部的主要有效化学成分为生物碱,目前从中已超过215余种百部生物碱被分离报道,这些生物碱种类繁多,结构复杂多变。研究发现大部分百部生物碱都具有镇咳、抗炎、杀虫、抗肿瘤和胆碱酯酶抑制等重要的生物活性,但这类生物碱由于分离提取效率低、结构复杂、合成难度高,进而极大地限制了该家族天然产物成药性的研究。有鉴于百部生物碱的化学结构、生物活性、生物合成途径和化学合成等各方面存在诸多科学问题,百部生物碱已经成为天然产物化学、药物化学和有机合成化学领域的重要研究对象。本论文以具有独特氧杂螺内酯的百部生物碱tuberostemoamide和sessilifoliamide A为研究对象,对其展开不对称全合成及生物活性研究。全文主要包含以下三部分内容:第一部分:百部生物碱的综述介绍在该部分中,介绍和总结了国内外关于百部生物碱结构特征与分类,生源合成假说,生物活性以及近些年的全合成等四个方面的研究成果。第二部分:百部生物碱Tuberostemoamide和Sessilifoliamide A的不对称全合成Tuberostemoamide(2-1)和sessilifoliamide A(2-2)分别从对叶百部和直立百部的根中分离得到,其骨架由5/7/5三环并环和氧杂螺内酯结构组成,环上有5到6个连续手性中心,其中一个为螺原子季碳手性中心,这在合成角度而言极具挑战性,因此之前尚未有全合成报道。在这里我们以廉价易得的L-焦谷氨醇衍生物2-8为原料,引入起始手性中心并控制其余手性,以stemoamide(2-5)的类似物ethylstemoamide(2-4)为合成上述天然产物的关键中间体,利用SmI介导的自由基环化反应和酯羰基化学选择性亲核加成反应为关键步骤,高效地完成了sessilifoliamide A和tuberostemoamide及其四个非对映异构体的首次不对称全合成。在此期间,采用两种新的还原条件来得到ethylstemoamide的过程中,使我们第一次发现了ethylstemoamide与stemoamide相比在双键还原过程中存在着显著的动力学和热力学差异,揭示了C8/C9/C10位的立体化学控制关系及C10位烷基取代基的微小变化(Me ***)极大地改变了双键还原过程中的立体选择性,这对合成ethylstemoamide相关的天然产物具有极其重要的意义。第三部分:Tuberostemoamide和Sessilifoliamide A及其非对映异构体的生物活性研究基于百部植物及百部生物碱现有的生物活性,我们对合成的8个具有stemoamide 5/7/5三环骨架的化合物(2-1,2-2,2-4,2-12,2-11a,2-19,2-20,2-21)进行了抗炎、抗增殖及胆碱酯酶抑制活性评价。结果显示,11,13-bis-epi-sessilifoliamide A(2-20)有希望发展成为选择性的、可逆的丁酰胆碱酯酶抑制剂去治疗神经退行性疾病;天然产物sessilifoliamide A(2-2)有可能是百部植物抗炎基础物质的一部分。

关键词：全合成百部生物碱 sessilifoliamide A tuberostemoamide ethylstemoamide SmI2 自由基环化反应立体化学非对映异构体生物活性抗炎抗增殖胆碱酯酶抑制

不同剂量多奈哌齐治疗血管性痴呆疗效的Meta分析

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不同剂量多奈哌齐治疗血管性痴呆疗效的Meta分析

作者：于明珠吉林大学

学位级别：硕士

目的:本研究通过对不同剂量胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗血管性痴呆的随机对照试验进行Meta分析,评价多奈哌齐治疗血管性痴呆的有效性和安全性,为其临床应用提供有效的循症医学证据。方法:计算机检索中国学术期刊(CNKI)数据库、维普中文... 详细信息

目的:本研究通过对不同剂量胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐治疗血管性痴呆的随机对照试验进行Meta分析,评价多奈哌齐治疗血管性痴呆的有效性和安全性,为其临床应用提供有效的循症医学证据。方法:计算机检索中国学术期刊(CNKI)数据库、维普中文数据库、万方数据库、Pubmed、Cochrane Library、Embase等数据库中有关多奈哌齐治疗血管性痴呆的随机对照试验。依据纳入排除标准收集文献。对收集的669篇文章进行筛选,最终纳入8篇符合条件的文献,提取相关数据,采用Revman5.3软件进行统计分析,评价不同剂量多奈哌齐对血管性痴呆的疗效及安全性。结果:多奈哌齐5mg/d组与多奈哌齐10mg/d组均较对照组治疗血管性痴呆有明显疗效,可明显提高简易智力状态检查量表(MMSE)的分值,且无剂量相关性。统计学分析结果为多奈哌齐5mg/d组与对照组:I2=21%,WMD=0.74,95%CI(0.44,1.05);多奈哌齐10mg/d与对照组:I2=0%,WMD=1.10,95%CI(0.58,1.62);多奈哌齐10mg/d组与多奈哌齐5mg/d组:I2=0%,WMD=0.29,95%CI(-0.05,0.64)。结论:根据此系统评价结果,5mg、10mg多奈哌齐对血管性痴呆患者认知功能均有显著改善作用,疗效无明显剂量相关性。

关键词：脑卒中痴呆血管性痴呆多奈哌齐疗效胆碱酯酶抑制 MMSE