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3,3-二甲基-1-丁醇抑制肠道三甲胺生成可缓解溃疡性结肠炎及继发性肝损伤

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中国药科大学学报 2024年第2期55卷 246-256页

作者：王鑫楠刘丽芳中国药科大学中药学院生药学系南京211198 江苏省疾病预防控制中心南京210009

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是多种因素导致的肠道慢性疾病,严重的肠炎会引起肝脏损伤。肠道炎症诱发菌群紊乱,导致肠道中过多的胆碱转化为三甲胺;宿主中过低的胆碱生物利用度是造成肝脏损伤的重要原因。3,3-二甲基-1-丁醇(3,3... 详细信息

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是多种因素导致的肠道慢性疾病,严重的肠炎会引起肝脏损伤。肠道炎症诱发菌群紊乱,导致肠道中过多的胆碱转化为三甲胺;宿主中过低的胆碱生物利用度是造成肝脏损伤的重要原因。3,3-二甲基-1-丁醇(3,3-dimethyl-1-butanol,DMB)作为胆碱的结构类似物,可有效抑制肠道中胆碱转化为三甲胺,本研究旨在探究DMB能否通过减少肠道内的胆碱的不良转化来改善UC小鼠结肠炎症及继发性肝损伤。采用葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型,造模结束后,评估结肠及肝组织病理,检测肝功能相关生化指标,使用超高效液相色谱串联质谱法检测UC所致的体内胆碱代谢变化。结果表明,DMB能够减轻UC小鼠体重下降指数,缓解结肠炎症,减少肝脏损伤,对小鼠的血清、肠道内容物与肝脏进行胆碱相关代谢物的检测,发现DMB能够有效抑制肠道中胆碱转化为三甲胺,提高宿主的胆碱利用度,有效缓解结肠炎的恶化,从而减少由于严重的肠道病变导致的肝脏受损。

关键词：胆碱代谢结肠炎肠道菌群代谢三甲胺

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中药新药与临床药理 2024年第1期35卷 46-55页

作者：薛玉李彩格刘一玮杨佳丽张智琴纪敬敏于琨石新丽河北中医药大学河北石家庄050200

目的基于非靶向代谢组学技术探讨Yes相关蛋白1(YAP1)改善马兜铃酸I(Aristolochic acid I,AAI)诱导小鼠肝损伤的机制。方法随机选取8只3周龄雄性肝细胞特异性Yap1基因敲除(基因型为Yap1^(Flox/Flox),Albumin-Cre,简称Yap1^(LKO))小鼠作为... 详细信息

目的基于非靶向代谢组学技术探讨Yes相关蛋白1(YAP1)改善马兜铃酸I(Aristolochic acid I,AAI)诱导小鼠肝损伤的机制。方法随机选取8只3周龄雄性肝细胞特异性Yap1基因敲除(基因型为Yap1^(Flox/Flox),Albumin-Cre,简称Yap1^(LKO))小鼠作为Yap1^(LKO)+AAI组,8只Yap1Flox对照小鼠作为Yap1^(Flox)+AAI组。2组小鼠均按照2.5 mg·kg^(-1)·d^(-1)剂量腹腔注射AAI,连续14 d。采用鼠尾PCR法鉴定基因型;微板法测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性;HE染色法观察肝脏组织病理变化;免疫组织化学法测定肝组织中YAP1蛋白表达情况。采用非靶向代谢组学方法分析肝脏组织差异代谢物,利用超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱联用技术分析样品,通过主成分分析(PCA)、偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)和正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)筛选差异代谢物,利用HMDB数据库、METLIN数据库对代谢物进行鉴定,通过KEGG数据库对差异代谢物进行通路富集分析。结果(1)AAI诱导14 d,Yap1^(LKO)小鼠的体质量增长低于Yap1^(Flox)小鼠,但差异无统计学意义(P>0.05)。在第14天,与Yap1^(Flox)+AAI组比较,Yap1^(LKO)+AAI组小鼠血清中的ALT、AST酶活性明显升高(P代谢组学分析共筛选出139种显著变化(VIP>1且P代谢物,与Yap1^(LKO)+AAI组小鼠相比,Yap1Flox+AAI组小鼠的62种肝脏代谢物上调,包括胆碱、牛磺酸、亚牛磺酸、α-亚麻酸、桐油酸、鹅去氧胆酸等;77种代谢物下调,包括甘油磷酸胆碱、L-磷脂酰胆碱、L-谷氨酰胺、L-丝氨酸、L-谷胱甘肽、5-甲硫腺、苯丙氨酸、6-磷酸葡萄糖、乳酸、尿酸苷等。KEGG富集通路主要有胆碱代谢、甘油磷脂代谢、胰岛素抵抗、谷胱甘肽代谢等。结论肝细胞特异性Yap1基因敲除加重了AAI诱导的小鼠肝脏损伤,YAP1通过上调胆碱、牛磺酸等不饱和脂肪酸,参与调控胆碱代谢、甘油磷脂代谢等,从而改善AAI诱导的小鼠肝损伤。

关键词： Yes相关蛋白1 马兜铃酸I 药物性肝损伤代谢组学胆碱代谢小鼠

谷物膳食纤维及其改性产品抑制红肉胆碱代谢研究进展

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中国粮油学报 2018年第5期33卷 112-118页

作者：李茜吴涛刘锐张民天津科技大学新农村发展研究院天津科技大学食品工程与生物技术学院天津食品安全低碳制造协同创新中心食品生物技术教育部工程研究中心天津300457

流行病学研究表明,谷物膳食纤维对慢性代谢性疾病,如肥胖、Ⅱ型糖尿病、心脑血管疾病以及结肠癌等具有预防作用。红肉膳食结构中补充膳食纤维,在提高膳食营养、促进肠道益生菌增殖的同时,可抑制胆碱成分向三甲胺的转化进而减少动脉粥样... 详细信息

流行病学研究表明,谷物膳食纤维对慢性代谢性疾病,如肥胖、Ⅱ型糖尿病、心脑血管疾病以及结肠癌等具有预防作用。红肉膳食结构中补充膳食纤维,在提高膳食营养、促进肠道益生菌增殖的同时,可抑制胆碱成分向三甲胺的转化进而减少动脉粥样硬化等潜在疾病的发生。膳食纤维分子结构特征和介观性质会影响其微生物可利用性和作用方式,并影响其在机体内发挥干预功能,因而多元强化方式的定向改性及构效关系的建立对于目标膳食纤维产品的获得至关重要。本文综述了谷物膳食纤维补充调节肠道菌群和宿主效应的作用及膳食纤维的加工改性,对于目标膳食纤维产品的定向控制、传统膳食结构的调整及膳食诱导的疾病的预防具有重要的理论和指导意义。

关键词：麦麸水溶性膳食纤维红肉膳食胆碱代谢

利用细胞代谢组学探讨Nrf3在胃癌细胞增殖、迁移中的作用及机制

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现代肿瘤医学 2024年第7期32卷 1186-1193页

作者：陈梦未陈雅慧候维胡清勇周倩如汤建才川北医学院基础医学与法医学院四川南充637000 川北医学院病理教研室四川南充637000

目的:探究核因子红系2-样3(NF-E2-related factor 3 or NFE2L3,Nrf3)对胃癌细胞代谢、增殖及迁移能力的影响及作用机制。方法:通过生物信息学分析Nrf3在胃癌组织中的表达;慢病毒构建基因沉默Nrf3的胃癌细胞株;基于人细胞UHPLC-OE-MS非... 详细信息

目的:探究核因子红系2-样3(NF-E2-related factor 3 or NFE2L3,Nrf3)对胃癌细胞代谢、增殖及迁移能力的影响及作用机制。方法:通过生物信息学分析Nrf3在胃癌组织中的表达;慢病毒构建基因沉默Nrf3的胃癌细胞株;基于人细胞UHPLC-OE-MS非靶标代谢组学技术,对胃癌细胞(AGS)及Nrf3敲降细胞进行代谢组学分析;利用RT-qPCR及Western blot实验检测敲降Nrf3对胆碱代谢关键酶的影响;采用CCK-8及划痕实验检测敲降Nrf3对胃癌细胞增殖、迁移的影响;通过外源性给予胆碱类似物氯化胆碱后观察胃癌细胞增殖、迁移能力的改变。结果:生物信息学分析发现胃癌组织中Nrf3表达高于癌旁组织;敲降Nrf3显著改变了胃癌细胞的代谢特征,鉴定到57个对分类有显著贡献的差异代谢物,其中32个代谢物在敲降Nrf3的胃癌细胞中减少,25个代谢物增加;Nrf3敲降导致胃癌细胞8条通路改变(P胆碱、精氨酸和脯氨酸代谢改变最为明显(P胆碱代谢关键酶PLA2、LYPLA1、GPCPD1、CHK的表达,其中GPCPD1改变最为显著;CCK-8、划痕实验结果揭示了敲降Nrf3抑制胃癌细胞的增殖及迁移;外源性给予胆碱类似物氯化胆碱能部分逆转敲降Nrf3导致的胃癌细胞增殖、迁移能力的减弱。结论:敲降Nrf3抑制胃癌细胞增殖和迁移,其机制可能与胆碱代谢重编程有关。

关键词：胃癌 Nrf3 胆碱代谢增殖迁移

3， 3-二甲基-1-丁醇抑制肠道三甲胺生成可缓解溃疡性结肠炎及继发性肝损伤

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中国药科大学学报 2023年

作者：王鑫楠刘丽芳江苏省疾病预防控制中心中国药科大学中药学院生药学系

溃疡性结肠炎（UC）是多种因素导致的肠道慢性疾病，严重的肠炎会引起肝脏损伤。肠道炎症诱发菌群紊乱，导致肠道中过多的胆碱转化为三甲胺；宿主中过低的胆碱生物利用度是造成肝脏损伤的重要原因。3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）作为胆碱... 详细信息

溃疡性结肠炎（UC）是多种因素导致的肠道慢性疾病，严重的肠炎会引起肝脏损伤。肠道炎症诱发菌群紊乱，导致肠道中过多的胆碱转化为三甲胺；宿主中过低的胆碱生物利用度是造成肝脏损伤的重要原因。3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）作为胆碱的结构类似物，可有效抑制肠道中胆碱转化为三甲胺，本研究旨在探究DMB能否通过减少肠道内的胆碱的不良转化来改善UC小鼠结肠炎症及继发性肝损伤。本研究采用葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型，造模结束后，评估结肠及肝组织病理，检测肝功能相关生化指标，使用超高效液相色谱串联质谱法检测UC所致的体内胆碱代谢变化。结果表明DMB能够减轻UC小鼠体重下降指数，缓解结肠炎症，减少肝脏损伤，对小鼠的血清、肠道内容物与肝脏进行胆碱相关代谢物的检测，发现DMB能够有效抑制肠道中胆碱转化为三甲胺，提高宿主的胆碱利用度，有效缓解结肠炎的恶化，从而减少由于严重的肠道病变导致的肝脏受损。

关键词：胆碱代谢结肠炎肠道菌群代谢三甲胺

灵芝子实体多糖对小鼠急性酒精肝损伤预防的代谢组分析

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菌物学报 2021年第9期40卷 2376-2389页

作者：叶丽云孟国良吴龙月郝金斌程冰傅俊生吴小平福建农林大学生命科学学院福建福州350002

灵芝多糖是灵芝的主要药理活性成分之一。本研究通过检测血清指标分析灵芝子实体多糖(Ganoderma lingzhi fruitbody polysaccharides,GLFPS)对小鼠急性酒精性肝损伤的预防作用并结合代谢组学探究作用机制。结果显示,GLFPS显著抑制因酒... 详细信息

灵芝多糖是灵芝的主要药理活性成分之一。本研究通过检测血清指标分析灵芝子实体多糖(Ganoderma lingzhi fruitbody polysaccharides,GLFPS)对小鼠急性酒精性肝损伤的预防作用并结合代谢组学探究作用机制。结果显示,GLFPS显著抑制因酒精作用而升高的小鼠血清中ALT、AST、TG、TC和ADH水平。通过代谢组分析,在模型组与对照组中得到85个差异代谢物,其中三磷酸腺苷(adenosine triphosphate)、L-天门冬氨酸(L-aspartic acid)以及赖氨酸(L-lysine)等在相互作用网络中起重要作用,说明酒精能引起小鼠肝脏腺苷和氨基酸代谢的改变。GLFPS组与模型组有58个差异代谢物,主要包括脂质和有机氧化物,说明GLFPS可以通过调节小鼠肝脏中脂质与有机化合物代谢来预防急性酒精肝损伤。对差异代谢物进行KEGG富集分析发现主要涉及胆碱代谢、甘油磷脂代谢和ABC转运蛋白。GLFPS能够有效缓解这3个代谢通路中因酒精作用发生明显改变的代谢。综上可见,灵芝子实体多糖能够通过调节小鼠胆碱代谢、甘油磷脂代谢以及部分ABC转运蛋白有效预防酒精性肝损伤。

关键词：灵芝子实体多糖血清指标差异代谢物胆碱代谢甘油磷脂代谢 ABC转运蛋白代谢

利拉鲁肽对糖尿病心肌病大鼠心功能的保护作用研究及高脂饮食致ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病理模型研究

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利拉鲁肽对糖尿病心肌病大鼠心功能的保护作用研究及高脂饮食致Ap...

作者：张月北京协和医学院

学位级别：硕士

第一部分利拉鲁肽对糖尿病心肌病大鼠心功能的保护作用研究研究背景与目的:糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy,DCM）作为一种特异性心肌病,其发病机制复杂且易于进展至心力衰竭,是造成糖尿病患者死亡的主要并发症之一。新型降糖药... 详细信息

第一部分利拉鲁肽对糖尿病心肌病大鼠心功能的保护作用研究研究背景与目的:糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy,DCM）作为一种特异性心肌病,其发病机制复杂且易于进展至心力衰竭,是造成糖尿病患者死亡的主要并发症之一。新型降糖药物利拉鲁肽已被临床研究证实具有心血管保护作用,但其作用机制尚为完全阐明。本研究旨在探讨利拉鲁肽对DCM大鼠模型的心脏保护的作用,为揭示利拉鲁肽临床治疗DCM改善其心功能的作用机制提供理论基础。研究方法:将SD大鼠100只,随机分为对照组和二型糖尿病（type2 diebetes mellitus,T2DM）造模组。对照组大鼠给予普通饲料喂养;造模组大鼠给予高糖高脂饲料喂养,4周后给予腹腔注射30 mg/kg柠檬酸缓冲液稀释的链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）,对照组给予相同剂量柠檬酸缓冲液腹腔注射。分别于72 h、一周后测血糖,两次血糖均≥l6.7mmol/L,则T2DM造模成功。T2DM大鼠继续高糖高脂喂养4周后,经超声心动图检测心功能,确定符合标准的DCM大鼠模型建立成功。造模成功后随机分为DCM组、利拉鲁肽低剂量组、利拉鲁肽高剂量组;大鼠皮下注射利拉鲁肽（100/200 μg/kg）或等量生理盐水,每日一次,连续12周。治疗12周后,超声心动图检测心功能;18F-FDG PET/CT门控心肌代谢显像;测定血糖、血脂四项;测定心脏重量指数（heart weight index,HWI）;H＆E 染色、Masson 染色、TUNEL染色和WGA免疫荧光检测大鼠心肌病变情况;代谢组学检测大鼠心肌代谢物表达。研究结果:与对照组相比,DCM组大鼠空腹血糖、总胆固醇（totalcholesterol,TC）、总甘油三酯（total triglycerides,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平显著升高;射血分数（ejection fraction,EF）、短轴缩短分数（fractional shortening,FS）显著降低,左心室舒张早期最大血流/二尖瓣心房收缩期最大血流比值（E’/A’）显著升高;心肌纤维断裂、纤维组织增生、凋亡细胞增多、心肌细胞肥大;心肌18F-FDG摄取值显著升高;磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等代谢物水平明显升高。与DCM组相比,利拉鲁肽低剂量组（100 μg/kg）和高剂量（200μg/kg）组大鼠EF、FS显著升高,E’/A’显著降低;空腹血糖、TC、TG、LDL-C水平显著降低,HDL-C水平显著升高;心肌纤维断裂、纤维组织增生、心肌细胞凋亡和肥大程度显著减轻;心肌18F-FDG摄取值显著降低;磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等代谢物水平显著降低,最受影响的是胆碱代谢途径。结论:利拉鲁肽可能通过胆碱代谢通路,改变磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等代谢物的表达,从而减轻DCM大鼠的心肌损伤,发挥改善DCM大鼠心功能的作用。第二部分高脂饮食致ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化病理模型研究研究背景与目的:动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）形成过程复杂,其发病机制涉及各种病理生理过程,例如炎症,脂质代谢紊乱和氧化应激。ApoE-/-小鼠是动脉粥样硬化研究的常用动物模型,通过给予西方饮食喂养,其血脂水平显著升高,且主动脉呈现典型的动脉粥样硬化斑块病理特征。目前研究表明,循环血液中的氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,oxLDL）和前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9）在 AS 发病过程中起着重要作用,且与主动脉瓣钙化程度密切相关。本研究旨在探讨高脂饮食致ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型的病理特点,并明确脂质成分沉积特别是oxLDL与主动脉瓣钙化程度的关系和PCSK9与肾脏钙化程度的关系及机制研究。研究方法:10只8周龄雄性C57BL/6J小鼠作为正常组,20只8周龄雄性ApoE-/-小鼠随机分为对照组和模型组;其中正常组和对照组给予普通饮食,模型组给予高脂饮食,连续喂养24周。各组小鼠行超声心动图检测;实验结束后,处死小鼠并取材,检测TC、TG、LDL-C、HDL-C、oxLDL及PCSK9水平;油红O染色检测小鼠主动脉斑块和肝脏脂肪沉积;H＆E染色检测主动脉瓣、肝脏、肾脏结构的病理变化;Masson染色检测肝脏、肾脏的纤维化程度;Vonkossa染色检测主动脉瓣钙化程度;茜素红染色检测肾脏组织钙化程度;免疫组织化学法检测小鼠主动脉瓣oxLDL、肾脏 PCSK9、BMP2 及 Osteopontin 的表达;Western blot 检测肾脏组织BMP2和Osteopontin蛋白的表达。研究结果:与正常组相比,对照组小鼠血清TC、

关键词：利拉鲁肽糖尿病心肌病心功能胆碱代谢高脂饮食 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化肝脏脂质沉积肾脏钙化