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地格达-8味散质量标准及抗胆汁淤积性肝炎药理作用研究

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地格达-8味散质量标准及抗胆汁淤积性肝炎药理作用研究

作者：侯亚星内蒙古民族大学

学位级别：硕士

目的:建立蒙药地格达-8味散质量标准方法,在此基础上进行其抗胆汁淤积性肝炎药理作用,并在具有药理作用前提下运用网络药理学初步的预测其抗胆汁淤积性肝炎的靶点通路,旨在复方制剂地格达-8味散的开发及临床应用提供理论依据。方法:(1)... 详细信息

目的:建立蒙药地格达-8味散质量标准方法,在此基础上进行其抗胆汁淤积性肝炎药理作用,并在具有药理作用前提下运用网络药理学初步的预测其抗胆汁淤积性肝炎的靶点通路,旨在复方制剂地格达-8味散的开发及临床应用提供理论依据。方法:(1)对地格达-8味散中肋柱花、木香、黄柏、麦冬、角茴香、山苦荬进行显微鉴别;采用薄层色谱法对复方制剂中木香、黄柏、肋柱花、胡黄连、麦冬进行鉴别并利用高效液相色谱法对地格达-8味散中獐牙菜苦苷、木犀草苷、胡黄连苷II、盐酸小檗碱、胡黄连苷I、盐酸黄柏碱进行含量测定,建立地格达-8味散的质量标准。按《中国药典》(2020版)第四部散剂的相关要求进行一般检查项目。(2)采用ANIT建立大鼠胆汁淤积性肝炎模型,用不同剂量(0.8、1.6、2.4g/kg)灌胃wistar大鼠,进行药理实验,计算肝脏系数和胆汁流量,检测血清中AST、ALT、ALP、GGT、TBA、DBIL、TBIL;组织中SOD、MDA、IL-1β、IL-17、IL-6、IL-10、TNF-α等指标并观察肝脏组织病理变化从而评价地格达-8味散抗胆汁淤积性肝炎作用。(3)使用TCMSP数据库及文献检索收集地格达-8味散化学成分及其对应的靶点,在Gene Cards数据库和Dis Ge NET数据库获取胆汁淤积性肝炎(Cholestatic hepatitis)靶点,将具有交叉结合的药物基因上载到互作数据库String中,建立蛋白质互作网络(PPI)数据库。在此基础上,采用Rstudio中的org.Hs.***.db对已知的cluster Profiler进行了GO富集,并对靶点进行了KEGG通路的研究。利用Cytoscape软件来建立一个关联的关系图,并以此为基础,结合生物信息学方法,对其中的活性物质和作用靶标进行分子对接,初步验证其作用机制。结果:(1)通过显微鉴别法对地格达-8味散粉末鉴别出表皮细胞(肋柱花)、草酸钙簇晶(角茴香)、螺纹导管(肋柱花)、石细胞(黄柏)、木纤维(肋柱花)、网纹导管(木香)、晶纤维(黄柏)、草酸钙方晶(黄柏)、草酸钙针晶(麦冬)(2)菊糖(山苦荬)、纤维(木香)等显微特征。利用薄层鉴别法鉴别出了去氢木香内酯、盐酸小檗碱、獐牙菜苦苷、胡黄连苷Ⅰ。供试品色谱中,在与对照药材和对照品色谱相应的位置上,均显示相同颜色的斑点,斑点显色清晰,色谱分离好,阴性对照药材色谱中在相应的位置上均无干扰。建立HPLC法测定地格达-8味散中獐牙菜苦苷、木犀草苷、胡黄连苷II、盐酸小檗碱、胡黄连苷I、盐酸黄柏碱含量的方法。精密度、重复性、稳定性结果均符合要求。各成分在对应的浓度范围内线性关系良好。平均回收率为99.8%,RSD为2.0%、97.4%,RSD为1.7%、95.9%,96.8%,RSD为1.7%、98.2%,RSD为1.3%、94.9%,RSD为2.0%、101.5%,RSD为1.7%。8批次地格达-8味散中百分含量结果为獐牙菜苦苷0.150%～0.153%、木犀草苷0.021%～0.026%、胡黄连苷II 0.068%～0.072%、盐酸小檗碱0.081%～0.102%、胡黄连苷I 0.052%～0.059%、盐酸黄柏碱0.019%～0.022%。一般检查(3)地格达-8味散具有抗胆汁淤积性肝炎作用。ANIT复制造模后肝细胞损伤肿胀导致肝脏质量增加而肝脏系数升高,胆汁流量降低,血清中AST、ALT、ALP、GGT、TBA、TBIL、DBIL都上升、组织中SOD下降、MDA、L-1β、IL-17、IL-6、IL-10升高(p胆汁淤积性肝炎相关基因885个,最后把药物和疾病靶点合并交集后得到131个共靶。与之相关的通路包括了:糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、脂质与动脉粥样硬化、流体切应力和动脉粥样硬化、肿瘤坏死因子信号通路、癌症中的蛋白聚糖、细胞凋亡等,提示药物可能通过上述通路调节干预疾病。结论:蒙医理论认为,协日属于五元之中火元素,它具有以锐、热为主的七种特性,因而发生病变时表现发病急剧,变化快,易于散播,体温高,疼痛剧烈等特点。协日偏盛患者会出现全身皮肤和巩膜、颜面及小便发黄,体温增高,睡眠不安,饥渴,腹泻等症状。以此为原则,蒙医临床经验丰富专家常选用地格达-8味散,且效果极佳。(1)本研究建立了复方制剂地格达-8味散质量分析方法,可用于地格达-8味散质量标准检测。(2)地格达-8味散具有抗ANIT引起的胆汁淤积性肝炎作用。(3)地格达-8味散有效成分通过STAT3、TNF、TP53、AKT1、SRC、VEGFA、IL1B、CASP3、PIK3R1、MAPK8等关键蛋白介导糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、脂质与动脉粥样硬化、流体

关键词：地格达-8味散质量标准胆汁淤积性肝炎网络药理学

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胆汁淤积性肝炎大鼠模型中医证候探讨

中华中医药杂志 2018年第12期33卷 5342-5345页

作者：连雅君王庆国王雪茜吴梦瑶雷超芳马重阳翟昌明周璐魏玮程发峰北京中医药大学中医学院北京100029 中国中医科学院望京医院消化科北京100102

目的:探讨胆汁淤积性肝炎大鼠中医证候特征。方法:通过胆总管结扎切断(CBDL)的手术方式复制胆汁淤积性肝炎重症大鼠模型,以方(清开灵)测证基础上通过体征采集数据进行分析,并对爪、舌RGB采集图像进行量化可视处理,相关现代化检测指标综... 详细信息

目的:探讨胆汁淤积性肝炎大鼠中医证候特征。方法:通过胆总管结扎切断(CBDL)的手术方式复制胆汁淤积性肝炎重症大鼠模型,以方(清开灵)测证基础上通过体征采集数据进行分析,并对爪、舌RGB采集图像进行量化可视处理,相关现代化检测指标综合分析,对该模型的证候特点进行相关分析。结果:与正常大鼠比较,胆汁淤积性肝炎大鼠基础体温升高,饮水量增加,摄食量下降,耳廓微血流流速偏快,舌象、爪象的R/(R+G+B)值升高,谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肝功能指标显著升高(P胆汁淤积性肝炎大鼠模型更符合热入营血的证型。

关键词：胆汁淤积性肝炎黄疸大鼠模型证候

基于网络药理学和实验验证探讨赤芍治疗胆汁淤积性肝炎的分子机制

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特产研究 2023年第6期45卷 37-45,52页

作者：王文祥唐晓翠李宁杨策陈芸彤陈春宇重庆三峡医药高等专科学校药学院重庆404120 重庆文理学院重庆402160

为探讨赤芍(Paeoniae Rubra Radix,PRR)治疗胆汁淤积性肝炎(Cholestatic Hepatitis,CH)的分子机制,本研究从TCMSP数据库获取PRR的化学成分,口服生物利用度OB≥30%,类药性DL≥0.18,筛选PRR潜在活性成分,通过PharmMapper和Swiss Target Prediction数据库预测PRR化学成分的作用靶点,通过Drugbank、TTD和Genecards数据库获取CH的相关靶点,利用在线平台Venny 2.1.0获得PRR化学成分和CH的共同靶点,利用STRING数据库构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,利用Cytoscape 3.9.0进行PPI网络可视化,通过DAVID数据库进行GO功能富集分析及KEGG通路富集分析,利用Cytoscape 3.9.0软件构建“成分-靶点-通路”,采用ANIT建立大鼠胆汁淤积模型,给予赤芍提取物(PRRE)进行干预,通过免疫组化技术考察各组大鼠肝脏组织蛋白表达情况。通过网络药理学分析筛选得到PRR的潜在活性成分28个,PRR潜在活性成分治疗CH的潜在靶点34个,并根据degree值筛选出TNF-α、EGFR、VEGFA等6个核心靶点,KEGG通路富集分析PRR通过MAPK等信号通路发挥治疗CH作用,免疫组化试验结果显示,与模型组比较,PPR给药组TNF-α、EGFR、VEGFA的表达均显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。PRR可能通过芍药新苷、芍药苷干预TNF-α、EGFR、VEGFA等靶点进而调节MAPK等信号通路发挥治疗CH的作用。

关键词：网络药理学赤芍胆汁淤积性肝炎分子机制 MAPK信号通路

免疫检查点抑制剂相关胆汁淤积性肝炎3例报告

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临床肿瘤学杂志 2022年第10期27卷 956-960页

作者：王锋许芳刘秀峰于乐成秦叔逵华海清陈歆妮杨志慧袁梅王燕东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤科南京210002 吉林大学第一附属医院肝病科 130021 东部战区总医院秦淮医疗区传染科 210002 东部战区总医院秦淮医疗区病理科 210002 东部战区总医院秦淮医疗区放射科 210002 镇江市第一人民医院放疗科 212000

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是一类新型广谱抗肿瘤药物,其代表药物主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡分子配体1(PD-L1)抑制剂。近年来成为继化疗、... 详细信息

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是一类新型广谱抗肿瘤药物,其代表药物主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂和程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡分子配体1(PD-L1)抑制剂。近年来成为继化疗、分子靶向药物之后获得巨大成功的抗肿瘤药物,已批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、淋巴瘤等20余个瘤种[1-5],以及伴高微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(d MMR)或高肿瘤突变负荷(TMB-H)的泛癌种[6-7]。

关键词：肺癌免疫检查点抑制剂胆汁淤积性肝炎糖皮质激素

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EB病毒感染致胆汁淤积性肝炎1例

中国肝脏病杂志（电子版） 2023年第1期15卷 69-72页

作者：王忠成顾尔莉南通大学附属南通第三医院肝病科江苏南通226006

EB病毒感染具有很高的流行率,多数呈隐匿性,与淋巴瘤、鼻咽癌等多种疾病的发生有关。在肝脏方面常引起一过性转氨酶升高,出现显著黄疸及肝内胆汁淤积较少见,极少发生肝功能衰竭,现报道1例无明显发热、皮疹、淋巴结肿大等系统性表现,但... 详细信息

EB病毒感染具有很高的流行率,多数呈隐匿性,与淋巴瘤、鼻咽癌等多种疾病的发生有关。在肝脏方面常引起一过性转氨酶升高,出现显著黄疸及肝内胆汁淤积较少见,极少发生肝功能衰竭,现报道1例无明显发热、皮疹、淋巴结肿大等系统性表现,但以肝内胆汁淤积为主要表现的由EB病毒感染引起的肝炎病例,期望提高肝病科医师在对胆汁淤积性肝炎病因的探究中对EB病毒感染的重视,做到早诊断、早治疗。

关键词： EB病毒感染胆汁淤积性肝炎

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1例药物性早产新生儿胆汁淤积性肝炎的分析

儿科药学杂志 2022年第10期28卷 14-17页

作者：李三妮龚小慧尹雪冬胡文娟李志玲上海市儿童医院上海交通大学医学院附属儿童医院上海200062 河北省儿童医院河北石家庄050031

1例胎龄34^(+2)周早产儿,生后因早产儿、低出生体质量儿、胸腔积液、乳糜胸给予肠外营养+醋酸奥曲肽注射液治疗。静脉营养和奥曲肽注射液等主要治疗药物停止输注后,即住院治疗41 d时,肝功能检查示显著异常,补充诊断为胆汁淤积性肝炎。... 详细信息

1例胎龄34^(+2)周早产儿,生后因早产儿、低出生体质量儿、胸腔积液、乳糜胸给予肠外营养+醋酸奥曲肽注射液治疗。静脉营养和奥曲肽注射液等主要治疗药物停止输注后,即住院治疗41 d时,肝功能检查示显著异常,补充诊断为胆汁淤积性肝炎。在排除了遗传代谢等可能的原因后,判定为药物相关性胆汁淤积,高度怀疑为静脉营养的长时间应用引起。确诊后给予复方甘草酸苷片+熊去氧胆酸胶囊改善肝功能,出院后定期复查。继续内科保肝治疗45 d后,复查肝功能正常,遂停药。

关键词：奥曲肽肠外营养胆汁淤积性肝炎早产儿

超声检查胆囊及其收缩功能鉴别胆汁淤积性肝炎和胆道闭锁

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中国介入影像与治疗学 2011年第4期8卷 316-318页

作者：李士星鞠浩冯舒张尧时博徐忠义黄英孙梅中国医科大学附属盛京医院超声科辽宁沈阳110004 中国医科大学附属盛京医院小儿外科辽宁沈阳110004 中国医科大学附属盛京医院小儿内科辽宁沈阳110004

目的通过动态观察胆囊及其收缩功能改变,探讨超声鉴别诊断胆汁淤积性肝炎与胆道闭锁的临床价值。方法将44例住院黄疸患儿分成胆汁淤积性肝炎组(n=25)和胆道闭锁组(n=19),均行腹部三维彩超检查。由同一观察者利用5 MHz凸阵探头和9 MHz线... 详细信息

目的通过动态观察胆囊及其收缩功能改变,探讨超声鉴别诊断胆汁淤积性肝炎与胆道闭锁的临床价值。方法将44例住院黄疸患儿分成胆汁淤积性肝炎组(n=25)和胆道闭锁组(n=19),均行腹部三维彩超检查。由同一观察者利用5 MHz凸阵探头和9 MHz线阵探头观察空腹、餐后1 h及餐后2 h胆囊大小和收缩率,比较和分析胆囊的不同表现。结果胆汁淤积性肝炎组与胆道闭锁组的空腹胆囊大小差异有统计学意义(P胆汁淤积性肝炎组中18例(18/25,72.00%)空腹胆囊空虚状态者与胆道闭锁组17例(17/19,89.47%)患者的胆囊大小差异无统计学意义(P=0.091)。胆道闭锁组餐后1 h及2 h胆囊均无明显收缩,与胆汁淤积性肝炎组比较差异有统计学意义(P胆汁淤积性肝炎与胆道闭锁的客观依据,具有重要临床意义。

关键词：超声检查胆囊胆道闭锁胆汁淤积性肝炎

多药耐药蛋白3和法尼醇受体在婴儿胆汁淤积性肝炎肝组织中的表达及意义

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实用儿科临床杂志 2011年第7期26卷 497-499页

作者：唐清王琳琳王华单庆文广西医科大学第一附属医院儿科南宁530021 广西医科大学第一附属医院病理科南宁530021

目的探讨婴儿胆汁淤积性肝炎肝组织中多药耐药蛋白3(MDR3)和法尼醇受体(FXR)的表达及意义。方法 2000年1月-2009年10月就诊于广西医科大学第一附属医院儿科的婴儿胆汁淤积性肝炎患儿21例。男14例,女7例,男女比例2:1;年龄(2.96±1.19)个... 详细信息

目的探讨婴儿胆汁淤积性肝炎肝组织中多药耐药蛋白3(MDR3)和法尼醇受体(FXR)的表达及意义。方法 2000年1月-2009年10月就诊于广西医科大学第一附属医院儿科的婴儿胆汁淤积性肝炎患儿21例。男14例,女7例,男女比例2:1;年龄(2.96±1.19)个月。收集其临床资料,进行肝组织活检。正常对照组10例,为肝移植供体,肝功能和病理检查正常。采用免疫组织化学法检测婴儿胆汁淤积性肝炎患儿及正常肝组织中MDR3、FXR的表达,通过图像分析技术进行定量分析。分析MDR3蛋白水平与血清γ-谷氨酰转肽酶及FXR蛋白水平的关系。结果 MDR3在正常肝组织的表达位于肝细胞膜,胆汁淤积性肝炎肝组织MDR3表达增强。胆汁淤积性肝炎组和正常对照组MDR3表达吸光度(A)值分别为0.13±0.02和0.11±0.03,二组比较差异有统计学意义(t=-2.239,P0.05)。正常对照组肝组织FXR表达位于肝细胞核,正常对照组和胆汁淤积性肝炎组肝组织FXR表达A值分别为0.07±0.02和0.08±0.02,二组比较差异无统计学意义(t=-1.539,P>0.05)。MDR3表达与FXR水平无相关性(r=-2.680,P>0.05)。结论在婴儿胆汁淤积性肝炎中,肝组织MDR3表达增强可能是机体的适应反应,以利于增强磷脂的转运,MDR3的上调可能与FXR无关。

关键词：多药耐药蛋白3 法尼醇受体胆汁淤积性肝炎婴儿

茵芪肝复颗粒对胆汁淤积性肝炎大鼠的改善作用及对相关细胞和炎症因子的影响

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世界华人消化杂志 2019年第20期27卷 1256-1262页

作者：王艳娇赵云青丽水市人民医院浙江省丽水市323000 浙江大学医学院附属邵逸夫医院下沙院区消化科浙江省杭州市310000

背景茵芪肝复颗粒具有疏肝补脾、清热解毒利湿功效,但其对肝功能影响及作用机制尚不明确.本研究经过分析茵芪肝复颗粒对胆汁淤积性肝炎(cholestatic hepatitis,CP)大鼠肝功能影响,为临床治疗提供一些实验室依据.目的探讨茵芪肝复颗粒对... 详细信息

背景茵芪肝复颗粒具有疏肝补脾、清热解毒利湿功效,但其对肝功能影响及作用机制尚不明确.本研究经过分析茵芪肝复颗粒对胆汁淤积性肝炎(cholestatic hepatitis,CP)大鼠肝功能影响,为临床治疗提供一些实验室依据.目的探讨茵芪肝复颗粒对大鼠CP的改善作用及对血清炎症因子、氧化应激指标及法尼酯X受体(farnesyl Xreceptor, FXR)的影响.方法 27只雄性Wistar大鼠根据处理方法不同分为对照组(n=9,健康大鼠,不予任何处理)、模型组[n=9,以α-异硫氰酸萘酯(α-naphthyl isothiocyanate, ANIT)灌胃法复制CP大鼠模型]、茵芪肝复颗粒组(n=9,ANIT灌胃法复制CP大鼠模型后给予茵芪肝复颗粒处理),比较3组肝组织病理变化、肝功能指标[谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、谷丙转氨酶(alanineaminotransferase, ALT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、总胆红素(totalbilirubin,TB)、谷氨酰转肽酶(glutamyltranspeptidase, GGT)]、血清细胞因子水平[IL-17、IL-4、干扰素-γ(Interferon-γ,I F N-γ)、超氧化物歧化酶(s u p e r o x i d ed i s m u t a s e,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)]、肝组织IL-17、IL-4、IFN-γ、SOD、MDA、FXRm RNA水平,采用LOGISTIC多元回归方程分析影响肝功能因素.结果肝组织病理:对照组肝脏细胞、结构无异常;模型组肝脏细胞、结构存在明显异常;茵芪肝复颗粒组肝脏小叶结构完整清晰,肝细胞肿胀,肝索呈放射状;茵芪肝复颗粒组AST、ALT、ALP、TB、GGT低于模型组,高于对照组(P<0.05);茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γ、MDA高于对照组,SOD低于对照组(P <0.05);模型组IL-17、IFN-γm RNA高于对照组,IL-4、SOD、FXRm RNA低于对照组(P <0.05);茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γm RNA低于模型组, IL-4、SOD、FXRm RNA高于模型组(P <0.05);茵芪肝复颗粒组IL-17、IFN-γm RNA高于对照组, SOD、FXR m RNA低于对照组(P <0.05);IL-17、IFN-γ、MDA与CP呈正相关, SOD、FXR与CP呈负相关(P <0.05).结论茵芪肝复颗粒能明显改善CP大鼠肝功能、肝细胞结构形态,其机制可能与调控IL-17、IFN-γ、MDA等因子,缓解炎症反应、提高抗氧化能力等有关.

关键词：胆汁淤积性肝炎细胞因子茵芪肝复颗粒大鼠 IL-17