检索结果-南通市图书馆

作者：张梦雨广西医科大学

学位级别：硕士

目的和意义:大多数抗癌纳米药物主要通过高渗透长滞留（Enhanced permeability and retention effect,EPR）效应进入肿瘤,该效应主要基于肿瘤血管发育不完全,内皮细胞间隙大并伴有淋巴引流受阻。然而多年来通过EPR效应研制的抗癌纳米药... 详细信息

目的和意义:大多数抗癌纳米药物主要通过高渗透长滞留（Enhanced permeability and retention effect,EPR）效应进入肿瘤,该效应主要基于肿瘤血管发育不完全,内皮细胞间隙大并伴有淋巴引流受阻。然而多年来通过EPR效应研制的抗癌纳米药物治疗效果仍远低于预期。目前通过免疫细胞递送纳米药物的方法逐渐兴起,其中单核细胞（Monocyte,MC）作为单核吞噬细胞系统（Mononuclear phagocyte system,MPS）的重要组成部分,不仅具有极强的吞噬能力,还能够主动进入肿瘤成为肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages,TAM）,便于抗癌药物的肿瘤递送。与EPR效应相比,这种主动递送的方式不依赖血管通透性,具有更强的肿瘤渗透与靶向能力。探究单核细胞介导的纳米颗粒肿瘤递送的规律及特点为抗癌纳米药物的开发提供有力的支持。方法:首先用柠檬酸钠还原法合成了金纳米颗粒（Gold nanoparticles,Au NPs）,然后利用金-硫键修饰表面带羧基的聚乙二醇分子形成Au NPs-PEG-COOH。使用硼氢化钠还原法制备表面带氨基的金纳米颗粒（Au NPs-NH）。通过动态光散射检测仪与透射电子显微镜分析纳米颗粒的尺寸及均一性。在细胞水平上,使用共聚焦显微镜与电感耦合等离子体质谱（Inductively coupled plasma mass spectrometry,ICP-MS）验证两种纳米颗粒被单核细胞吞噬情况。然后建立小鼠乳腺癌（4T1）皮下肿瘤模型,通过流式细胞分析技术与小动物活体成像（In vivo imaging system,IVIS）验证单核细胞的功能与肿瘤递送能力。最后使用ICP-MS测试在不同纳米颗粒的剂量下荷瘤小鼠的肿瘤积累情况,评价单核细胞递送的效果与规律。结果:动态光散射检测仪与透射电子显微镜得出Au NPs-PEG-COOH与Au NPs-NH尺寸均一,大小在50nm左右。细胞实验证明了单核细胞对Au NPs-NH极强的吞噬作用,而极少吞噬Au NPs-PEG-COOH。流式细胞分析技术表明血液中主要是单核细胞吞噬金纳米颗粒。小动物活体成像显示单核细胞具有递送金纳米颗粒至肿瘤的能力。最后在不同纳米颗粒的剂量下,Au NPs-PEG-COOH显示出增强的肿瘤递送效率,而Au NPs-NH递送效率逐渐减少。结论:研究表明,单核细胞可以作为载体递送纳米颗粒至肿瘤部位。Au NPs-NH在低剂量下主要通过单核细胞的主动递送进入肿瘤,且随着注射剂量的增加,其通过单核细胞介导的肿瘤递送效率逐渐降低。此发现为单核细胞递送策略提供了参考。

关键词：金纳米颗粒肿瘤递送单核细胞低剂量

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不同刚度的羟基喜树碱脂质体的设计及其用于肿瘤递送的研究

不同刚度的羟基喜树碱脂质体的设计及其用于肿瘤递送的研究

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作者：代卓上海中医药大学

学位级别：硕士

胰腺癌,是一种恶性程度高,难以诊断和治疗的消化道恶性肿瘤,生存率仅为6%。文献调研发现胰腺癌中的肿瘤细胞仅占肿瘤体积的10%,而纤维化的肿瘤基质(Extracellular Matrix,ECM)约占总体积的90%。ECM具有网状结构,其孔隙大小分布在几十纳... 详细信息

胰腺癌,是一种恶性程度高,难以诊断和治疗的消化道恶性肿瘤,生存率仅为6%。文献调研发现胰腺癌中的肿瘤细胞仅占肿瘤体积的10%,而纤维化的肿瘤基质(Extracellular Matrix,ECM)约占总体积的90%。ECM具有网状结构,其孔隙大小分布在几十纳米到几微米之间,与肿瘤细胞共同构成了胰腺癌多重生理屏障,严重阻碍纳米制剂在肿瘤组织的渗透。脂质体作为纳米治疗最常用的制剂之一,具有缓释性、靶向性、生物相容性高等优点,常被用于肿瘤递送。目前上市的脂质体制剂有盐酸阿霉素长循环脂质体和紫杉醇脂质体等10余种产品。尽管脂质体已经被成功地应用到药物治疗领域,但其药物递送效率依然有待进一步提升。如何合理设计制备脂质体药物载体,使其能够有效克服复杂的生理屏障并精准地将药物分子递送至靶组织或靶细胞,尚有待研究。本课题中,我们根据磷脂的组成成分具有不同的碳链长度和不饱和度的物理化学特点,理性化地制备了粒径约为85 nm,碳链长度从12～22,不饱和度为0或1,具有不同刚度的六种羟基喜树碱脂质体。通过体外生物快速原子力显微镜(AFM)观察,我们发现:磷脂的碳链长度、不饱和度、组成决定了脂质体的刚度。随着碳链长度的增加,脂质体的刚度增加;随着不饱和度的增加,脂质体的刚度降低。当磷脂处方组成为DPPC:DSPE-PEG2000=95%:5%时,脂质体Lip3具有适中的刚度。体外扩散实验显示Lip3能够在模拟肿瘤间质ECM中快速运动,其扩散速率约为其他脂质体的4.1～11.8倍;体外细胞摄取能力结果表明6组脂质体均通过网格蛋白介导的内吞途径被细胞摄取,且刚度最大的脂质体Lip4具有最优的细胞摄取能力,约为其他组的3.0～8.2倍。通过超分辨率显微镜(STED)观察发现不同刚度脂质体的肿瘤渗透机制:Lip3制剂在Bx PC-3&HPSC 3D肿瘤球中产生适宜的形变,转变为“类棒状”结构,快速运动并表现出最佳的渗透能力,约为其他组的4.0～6.1倍;而在Bx PC-3 3D肿瘤球中,Lip4由于其较强的细胞摄取能力,表现出最佳的渗透能力。进一步研究发现,Lip3在体内能够快速达到肿瘤深部并维持较长的滞留时间,其渗透深度约为其他组的2.5～7.5倍。具有适宜刚度的脂质体能够高效地克服肿瘤递药过程中的肿瘤间质屏障和肿瘤细胞屏障,具有更高效的递药效率,最终达到靶细胞,从而能显著抑制胰腺癌的生长。本课题揭示了刚度调节的脂质体克服多重生理屏障的机制,为高效脂质体递药系统的理性化设计提供新思路。

关键词：胰腺癌肿瘤间质脂质体肿瘤递送刚度

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多配基组合修饰提升抗肿瘤纳米药物功效的研究进展

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药学学报 2024年第7期59卷 1942-1951页

作者：张小雨吴送姑徐晖龚俊波邢金峰魏振平天津大学化工学院天津300350 沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

抗肿瘤纳米药物从给药位置进入体内后,还需跨越一系列生理病理障碍,到达目标作用位置才能有效发挥抗肿瘤疗效。配基修饰策略是提升纳米药物体内递送效率的经典方法,但具有单一性和阶段性特点的单配基修饰策略与具有多变性和全过程性特... 详细信息

抗肿瘤纳米药物从给药位置进入体内后,还需跨越一系列生理病理障碍,到达目标作用位置才能有效发挥抗肿瘤疗效。配基修饰策略是提升纳米药物体内递送效率的经典方法,但具有单一性和阶段性特点的单配基修饰策略与具有多变性和全过程性特点的体内递送进程之间的矛盾,决定了仅使用单一配基修饰的纳米药物不能满足目标药效需求。所以凭借纳米药物表面积优势使用多配基组合修饰策略是推进新一代智能纳米药物的关键,本文在对应体内递送进程总结分类了常用功能配基的基础上,重点讨论了多配基组合修饰抗肿瘤纳米药物的优势及研究进展,并依据配基组合方式将多配基组合修饰分为协同型及互补型,这对于保障抗肿瘤纳米药物顺利克服多重生理病理障碍实现精准递送具有重要意义。

关键词：纳米药物协同型组合修饰互补型组合修饰肿瘤递送

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