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细菌介导的肿瘤治疗研究进展

中国生物工程杂志 2024年第2期44卷 112-123页

作者：史恩宇王宁赵溪悦陈博曹鸣芯李长义天津医科大学口腔医院天津300070 天津医科大学眼视光学院天津300070

癌症是导致人类死亡的主要原因之一。尽管现代医学在癌症治疗方面取得了重大进展,但由于癌症的异质性、耐药性和治疗副作用等问题,传统治疗手段仍存在局限性。随着科学技术的不断发展,细菌治疗在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力。细菌因其... 详细信息

癌症是导致人类死亡的主要原因之一。尽管现代医学在癌症治疗方面取得了重大进展,但由于癌症的异质性、耐药性和治疗副作用等问题,传统治疗手段仍存在局限性。随着科学技术的不断发展,细菌治疗在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力。细菌因其生存特性具有天然的肿瘤靶向能力,并含有大量免疫激活物质,可调节肿瘤微环境并激活免疫系统以达到杀伤肿瘤的目的。部分细菌还能通过多种途径直接杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤血管生成。此外,科学家们在深入探索过程中发现,细菌联合放疗、化疗和免疫治疗等方法逐渐成为细菌治疗的主流策略。并可根据临床需求,将外源性基因导入细菌以发挥特定功能。细菌疗法通过与多种治疗方式联用来克服各自的治疗缺陷,提高肿瘤的治疗效果并降低其毒性副作用。从细菌治疗的基本原理、常用于肿瘤治疗的细菌种类、细菌治疗的优化策略及临床试验和案例等方面进行综述。希望通过充分发挥细菌的治疗潜力,为癌症患者提供更加有效的治疗手段。

关键词：肿瘤细菌疗法肿瘤联合治疗细菌细菌工程化

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合成生物学在推动肿瘤细菌疗法临床药物开发中的应用

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集成技术 2021年第4期10卷 78-92页

作者：刘陈立董宇轩郭旋中国科学院深圳先进技术研究院深圳合成生物学创新研究院中国科学院定量工程生物学重点实验室深圳518055 中国科学院大学北京100049

细菌疗法是肿瘤治疗领域的重要发展方向之一,合成生物学的日益发展为肿瘤细菌疗法提供更多样化、更有效安全的治疗策略。该文概述了细菌治疗肿瘤领域的临床优秀范例,详细介绍了目前的研究进展及面临的瓶颈问题,并围绕肿瘤细菌疗法深入... 详细信息

细菌疗法是肿瘤治疗领域的重要发展方向之一,合成生物学的日益发展为肿瘤细菌疗法提供更多样化、更有效安全的治疗策略。该文概述了细菌治疗肿瘤领域的临床优秀范例,详细介绍了目前的研究进展及面临的瓶颈问题,并围绕肿瘤细菌疗法深入探讨了合成生物学在推动活菌药物临床开发中的应用。此外,针对临床活菌药物的有效性和生物安全性问题,展望了合成生物学在临床药物开发中的重要作用和未来发展趋势。

关键词：合成生物学肿瘤细菌疗法活菌治疗药剂临床测试

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基于细菌工程化的肿瘤治疗进展

医药导报 2023年第3期42卷 378-383页

作者：肖翼胡军杨祥良华中科技大学生命科学与技术学院国家纳米药物工程技术研究中心武汉430074

尽管细菌通常被认为是导致很多疾病的病原体,但实际上在人体内存在着大量细菌,它们一般是非致病性的,甚至起着保护宿主健康的作用,如肠道菌群。因此某些细菌经过适当的改造后,可以转化为具有特定性质的工程化细菌来治疗不同的疾病。由... 详细信息

尽管细菌通常被认为是导致很多疾病的病原体,但实际上在人体内存在着大量细菌,它们一般是非致病性的,甚至起着保护宿主健康的作用,如肠道菌群。因此某些细菌经过适当的改造后,可以转化为具有特定性质的工程化细菌来治疗不同的疾病。由于肿瘤乏氧、免疫抑制的微环境,使得某些兼性或专性厌氧细菌可以在生物体内优先定植到实体瘤,这为肿瘤靶向治疗提供了一种合成生物学途径。该文重点介绍了工程化细菌用于肿瘤治疗的最新进展,包括降低细菌毒力改造和增强细菌疗效改造,旨在通过工程化适应各种肿瘤的治疗需求。该文讨论了一些合成生物学方法改造细菌的抗肿瘤应用,以此开发出许多基于细菌的新型肿瘤治疗策略,与化学疗法、免疫疗法、光热疗法、基因疗法等肿瘤疗法相得益彰。

关键词：细菌工程化肿瘤细菌疗法合成生物学肿瘤联合治疗

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人工抗瘤菌对实体瘤疗效差异的机理研究

人工抗瘤菌对实体瘤疗效差异的机理研究

作者：李扬中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)

学位级别：硕士

迄今为止,全球癌症的发病率仍呈迅速上升的趋势,平均每8分钟就有一人确诊癌症,且其中95%以上的恶性癌症为实体瘤。现有的治疗手段无论是经典的手术、放疗或化疗,还是新兴的小分子靶向药、基因疗法或免疫疗法,在对恶性实体瘤的治疗中仍... 详细信息

迄今为止,全球癌症的发病率仍呈迅速上升的趋势,平均每8分钟就有一人确诊癌症,且其中95%以上的恶性癌症为实体瘤。现有的治疗手段无论是经典的手术、放疗或化疗,还是新兴的小分子靶向药、基因疗法或免疫疗法,在对恶性实体瘤的治疗中仍有不尽人意之处。细菌与生俱来的肿瘤靶向、实体瘤渗透及侵袭能力使得细菌疗法成为了最有潜力的肿瘤治疗手段之一,同时合成生物学的兴起也为人工抗瘤菌的改造优化提供了有力工具。肿瘤细菌疗法已有一个多世纪的发展。起初,研究者们的目光聚焦于抗瘤菌的减毒与改造,希望通过毒性基因的敲除或药物携带等方法构建出靶向性好、安全性高且治疗效果佳的菌株,但却发现结果与预期之间可能会存在差距,细菌毒性和疗效之间的关系往往难以平衡。于是科学家们开始研究细菌治疗肿瘤的机制机理,希望能够厘清细菌疗法的本质,从而更加理性地指导抗瘤菌的改造。综合已有的细菌治疗肿瘤研究发现,抗瘤菌在治疗不同种类的肿瘤时效果存在差异,但鲜有文章对差异的本质原因进行探讨。本课题针对不同种类实体瘤对人工抗瘤菌治疗的响应程度存在差异的问题,以课题组早期基于鼠伤寒沙门氏菌构建的人工抗瘤菌DB1为研究对象,通过对比4T1乳腺癌和CT26结肠癌这两种对DB1治疗的响应程度具有差异的肿瘤模型,探究差异背后的关键因素和机制理论。首先,通过细胞细菌体外共培养实验探究DB1对两种肿瘤细胞的直接杀伤作用;接着通过组织研磨涂布分析荷瘤小鼠体内细菌分布的实验、免疫因子分析实验以及CT26-4T1双瘤模型治疗实验分析疗效差异与瘤内免疫之间的关系;进一步通过流式细胞术分析免疫细胞实验、肿瘤冰冻切片免疫荧光染色实验观察肿瘤内固有免疫细胞的含量及位置关系;最后,通过中性粒细胞抗体中和实验对4T1肿瘤内中性粒细胞含量影响DB1疗效这一猜想进行验证。结果表明,在这两种肿瘤模型中瘤内初始中性粒细胞含量是影响细菌治疗肿瘤效果的关键因素,减少实体瘤内中性粒细胞的含量将有助于提高人工抗瘤菌的治疗效果。本课题初步探讨了实体瘤响应细菌治疗的免疫基础,为进一步了解肿瘤细菌疗法的免疫机理提供方向,有助于指导细菌疗法适应症的选择及提供人工抗瘤菌改造的新思路。

关键词：肿瘤细菌疗法鼠伤寒沙门氏菌 CT26结肠癌 4T1乳腺癌免疫机理

表达细胞因子白介素-10的工程菌构建及抗肿瘤研究

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表达细胞因子白介素-10的工程菌构建及抗肿瘤研究

作者：董宇轩中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)

学位级别：硕士

伴随着免疫疗法的蓬勃发展,一个全新的肿瘤治疗时代渐渐开启。嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy,CAR-T）、免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICPIs）等免疫疗法在白血病、弥漫性大B细... 详细信息

伴随着免疫疗法的蓬勃发展,一个全新的肿瘤治疗时代渐渐开启。嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy,CAR-T）、免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors,ICPIs）等免疫疗法在白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤等肿瘤的治疗中的出色表现,为提高患者生存率、改善生活质量做出了巨大贡献,让多种类型的血液肿瘤的治愈成为可能!但免疫疗法对恶性实体瘤治疗存在一定局限性,限制了免疫疗法的开发和临床应用。所以,如何扩大免疫疗法的选择范围,提高免疫疗法对恶性实体瘤的治疗效果是需要解决的关键技术问题。肿瘤细菌疗法经过近一个多世纪的发展,迎来了合成生物学时代。基于合成生物学设计理念充分改造细菌,赋予细菌靶向、治疗和时空可控等功能,有望将其与肿瘤免疫疗法有机结合,来实现更好的实体瘤干预效果。目前有多项研究报道了利用改造细菌靶向递送细胞因子、化疗前体药物等抗肿瘤方法,由此介导免疫细胞活化、增殖和迁移等机制诱导免疫细胞清除肿瘤。现有研究表明细胞因子白介素-10在肿瘤免疫治疗中,可以激活瘤内免疫细胞,扭转瘤内免疫抑制微环境。本课题以益生菌大肠杆菌Nissle 1917为底盘微生物,利用其安全、低毒、肿瘤靶向性强等优点,通过加装免疫调节元件,使其在瘤内特异性表达并释放白介素-10,命名为溶瘤菌Nissle 1917。结果表明,溶瘤菌Nissle 1917在膀胱癌荷瘤小鼠模型上具有很好的肿瘤靶向性,并且对实体瘤生长具有一定的抑制作用。因此,本课题在细菌介导免疫疗法中的研究结果,验证了肿瘤细菌疗法在未来进入临床的可行性。将其作为癌症患者的一种潜在的治疗方案,使更多患者获益。

关键词：肿瘤细菌疗法白介素-10 大肠杆菌Nissle1917 细菌载体异源表达