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A54多肽修饰氧化还原响应型糖脂纳米载体的构建与评价

A54多肽修饰氧化还原响应型糖脂纳米载体的构建与评价

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作者：刘娜浙江大学

学位级别：硕士

功能性纳米给药系统的设计与评价,旨在克服现有纳米给药系统稳定性差、靶向性不足、不能有效释放药物等缺陷,近年来已成为药剂学领域研究的热点之一。本研究利用肿瘤细胞内外还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度差异(100～1000倍),以及肿瘤细胞... 详细信息

功能性纳米给药系统的设计与评价,旨在克服现有纳米给药系统稳定性差、靶向性不足、不能有效释放药物等缺陷,近年来已成为药剂学领域研究的热点之一。本研究利用肿瘤细胞内外还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度差异(100～1000倍),以及肿瘤细胞与正常细胞之间的浓度差异(7-10倍),设计得到还原敏感型的糖脂纳米载体(CSO-ss-SA),并进一步构建A54多肽修饰聚乙二醇(PEG)化的还原敏感型糖脂纳米载体(A54-PEG-CSO-ss-SA)。A54多肽经PEG链接修饰的嫁接物胶束,可延长体内循环时间,提高嫁接物胶束的肿瘤组织靶向分布。二硫键作为糖脂间的桥链,特异性响应肿瘤组织内环境较高的GSH浓度,发生二硫键断裂,迅速释放药物,正常组织内无GSH浓度的响应性,释放药物少,可实现纳米给药系统的高效安全治疗。本研究以3,3-二硫代二丙酸作为交联剂,合成二硫键糖脂嫁接物(CSO-ss-SA),采用碳二亚胺(EDC)偶联法、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)为链桥,合成A54-PEG-CSO-ss-SA。A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物可在水性介质中自聚集形成胶束,其数均粒径为50.83±10.4 nm,分布均匀,临界胶束浓度为54.9μg/mL。以阿霉素(DOX)为模型药物,经透析法制备嫁接物载药纳米粒(A54-PEG-CSO-ss-SA/DOX),其数均粒径为48.36±4.3 nm,包封率为77.92%,在10 mM GSH浓度条件下,快速释放包封药物DOX。体外细胞摄取实验结果表明,A54多肽修饰的纳米载体,可加快BEL-7402细胞摄取,增加细胞内的药物浓度。以尼罗红(NR)为模型药物,二硫键链接的糖脂纳米载体(A54-PEG-CSO-ss-SA)细胞内释放速率明显大于非二硫键链接的糖脂纳米载体(A54-PEG-CSO-SA)。 A54-PEG-CSO-ss-SA/DOX的IC50值为1.34±0.58μg/mL,明显低于CSO-ss-SA/DOX及非敏感对照A54-PEG-CSO-SA/DOX给药系统的IC50值,药物细胞毒性提高了0.6-1.0倍。以荷BEL-7402瘤裸鼠为模型动物,A54-PEG-CSO-ss-SA/DiR体内分布结果表明,A54多肽的修饰能够显著增加嫁接物胶束在肿瘤部位的分布,且能够维持较长时间。FITC标记纳米载体,以NR为模型药物,体内药物释放结果表明,A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物胶束能够特异性响应肿瘤组织内较高GSH浓度,快速释放药物,而肝脏组织内基本无药物释放;心脏组织切片的荧光照片显示,A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物胶束在心脏组织内未见有明显分布。模型动物药效学研究结果显示,等剂量的A54-PEG-CSO-ss-SA/DOX嫁接物载药纳米粒,其疗效与市售阿霉素制剂相当,其正常组织内游离药物浓度,以及心脏组织内药物分布,均明显低于市售制剂,具有较高的安全性。本研究结果表明,A54-PEG-CSO-ss-SA嫁接物胶束具有较好的BEL-7402肝癌组织靶向性,在靶细胞内快速释放药物,提高药物疗效。同时,可减少正常组织及心脏的化疗药物毒性,提高用药安全性,是一种具有潜在发展优势的主动靶向纳米给药系统。

关键词：糖脂纳米胶束主动靶向氧化还原响应肿瘤细胞内环境释放减少化疗药物毒性

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