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CXCL5调控非小细胞肺癌逃逸CD8+T细胞免疫功能的机制研究

CXCL5调控非小细胞肺癌逃逸CD8+T细胞免疫功能的机制研究

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作者：孙丹彤苏州大学

学位级别：硕士

目的:上皮中性粒细胞活化肽-78(CXCL5)是CXC趋化因子家族中重要的成员,目前CXCL5在非小细胞肺癌免疫调控的作用和功能尚未明确。本硕士课题以探究CXCL5调控非小细胞肺癌逃逸CD8+T细胞免疫查杀的作用与机制作为研究方向。方法:以A549、H... 详细信息

目的:上皮中性粒细胞活化肽-78(CXCL5)是CXC趋化因子家族中重要的成员,目前CXCL5在非小细胞肺癌免疫调控的作用和功能尚未明确。本硕士课题以探究CXCL5调控非小细胞肺癌逃逸CD8+T细胞免疫查杀的作用与机制作为研究方向。方法:以A549、H226非小细胞肺癌细胞株、人外周血中性粒细胞、CD8+T细胞及免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠作为本硕士课题体内、外实验研究对象。第一部分:加入小干扰RNA(siRNA)或人重组CXCL5蛋白进行沉默或过表达CXCL5,利用免疫印迹(Western blot)、免疫荧光(Immunofluorescence,IF)、迁移趋化(Transwell),流式凋亡(Flow cytometry apoptosis)等实验分析非小细胞肺癌自分泌CXCL5逃逸CD8+T细胞免疫查杀的作用与机制。第二部分:从人外周血提取中性粒细胞(Neutrophil),使用肿瘤上清液刺激为类肿瘤相关粒细胞(Tumor associated neutrophil,TAN)。使用实时荧光定量表达(qPCR)、Western blot、流式凋亡、酶联免疫吸附剂测定(ELISA)及Transwell检测受CXCL5招募的中性粒细胞调控非小细胞肺癌逃逸CD8+T细胞免疫查杀的作用与机制。NOD/SCID小鼠皮下注射A549细胞成瘤构建动物模型,尾静脉注射中性粒细胞与CD8+T细胞,腹膜注射anti-CXCL5、anti-PD-L1中和抗体治疗,比较各组小鼠皮下瘤生长。取出心、肝、脾、肺、肾等行组织切片使用苏木素-伊红(HE)染色观察各组鼠主要脏器病理学特征。使用免疫组化(IHC)检测人及鼠荷瘤模型CD66b、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)、CXCL5、CD8等标记物表达。分析非小细胞肺癌患者CXCL5和PD-L1表达与生存预后的相关性。研究结果:第一部分:CXCL5在非小细胞肺癌细胞株中高表达。数据库分析CXCL5在非小细胞肺癌中的表达显著高于周围支气管上皮细胞。沉默或过表达A549/H226中CXCL5,用Western blot证明干扰成功。利用IF和WB实验检测发现CXCL5可以正性调控下游通路中PXN/Akt磷酸化及PD-L1的表达。利用流式凋亡实验及迁移趋化实验,证明CXCL5可以抑制CD8+T细胞对非小细胞肺癌的效应功能。综上:肺癌细胞自分泌CXCL5结合CXCR2激活下游桩蛋白(PXN)/Akt通路上调PD-L1表达,逃逸CD8+T细胞免疫查杀。第二部分:利用Transwell实验验证非小细胞肺癌具有旁分泌CXCL5招募粒细胞进入肿瘤微环境的能力。利用数据库,实时荧光定量PCR(qPCR)筛选并验证GM-CSF因子可以调控非小细胞肺癌表达PD-L1的能力,两者具有相关性。利用Western blot、IF实验研究对中性粒细胞分泌GM-CSF可以激活PXN/Akt通路磷酸化上调PD-L1的表达进行了证实。利用ELISA、IF、流式凋亡等实验证明非小细胞肺癌可以诱导中性粒细胞高表达PD-L1抑制T细胞功能效应,且中性粒细胞也可以诱导肿瘤细胞高表达PD-L1逃逸CD8+T细胞免疫查杀。结论:CXCL5在非小细胞肺癌中高表达,助长非小细胞肺癌逃逸CD8+T细胞免疫查杀。第一部分:非小细胞肺癌自分泌CXCL5激活PXN-Akt通路磷酸化上调PD-L1表达,逃逸CD8+T细胞免疫查杀。第二部分:非小细胞肺癌旁分泌CXCL5招募中性粒细胞进入肿瘤微环境,中性粒细胞分泌粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)激活非小细胞肺癌PXN/Akt通路磷酸化上调PD-L1促进肿瘤细胞免疫逃逸CD8+T细胞免疫查杀。同时,非小细胞肺癌上调中性粒细胞表面PD-L1表达,抑制CD8+T细胞免疫功能。

关键词：非小细胞肺癌肿瘤相关粒细胞上皮性中性粒细胞活化肽-78 程序性细胞死亡因子配体-1 CD8+T细胞

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