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中华医学杂志 2021年第32期101卷 2544-2551页

作者：张猛李耀光王科妍王晓代丽萍王鹏叶华史健翔杨小昂张顺祥张建营郑州大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室河南省肿瘤流行病学重点实验室郑州450001 郑州大学医药科学研究院郑州450001

目的评价肿瘤相关抗原自身抗体(TAAb)在慢性乙型肝炎相关肝硬化(CHB肝硬化)人群中筛查肝癌的成本效果。方法构建40岁CHB肝硬化患者模拟队列,样本量为10000例。以单独TAAb筛查或TAAb与甲胎蛋白(AFP)并联筛查(TAAb+AFP)为研究策略,以肝脏... 详细信息

目的评价肿瘤相关抗原自身抗体(TAAb)在慢性乙型肝炎相关肝硬化(CHB肝硬化)人群中筛查肝癌的成本效果。方法构建40岁CHB肝硬化患者模拟队列,样本量为10000例。以单独TAAb筛查或TAAb与甲胎蛋白(AFP)并联筛查(TAAb+AFP)为研究策略,以肝脏超声与AFP并联筛查(肝脏超声+AFP)为对照策略,构建决策分析马尔科夫模型并对模型效度进行评价。以6个月为周期,通过TreeAge Pro 2020软件实现模拟运转,计算成本和质量调整生命年(QALY),采用增量成本效果比(ICER)进行策略间的比较,通过敏感性分析评价结果的不确定性。结果建立的马尔科夫模型共有11个转归状态,其中7个为自然转归,4个为临床干预转归,拟合优度为0.969。采用TAAb+AFP策略进行肝癌筛查的终生筛查成本为249612元/例,人均获得的QALY为7.704年,与肝脏超声检查+AFP策略(247805元/例)相比,总卫生费用增加1807元/例,多获得的QALY为0.014,ICER为127635元/QALY。当TAAb筛查费高于889.552元,或贴现率高于0.068,或抗病毒治疗依从性低于45.1%时,ICER>212676元/QALY。单次TAAb筛查费为400~600元时,TAAb+AFP策略具有成本效果价值。当支付意愿为70892、141784和212676元/QALY时,TAAb+AFP策略具有成本效果的概率分别为70.6%、75.3%和77.8%。结论对中国CHB肝硬化人群采用TAAb+AFP策略进行肝癌早期筛查具有成本效果价值。

关键词：肝肿瘤筛查肝硬化成本效果分析肿瘤相关抗原自身抗体

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蛋白芯片和GEO筛选食管鳞癌相关抗原及其自身抗体诊断价值评价

蛋白芯片和GEO筛选食管鳞癌相关抗原及其自身抗体诊断价值评价

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作者：孙桂英郑州大学

学位级别：硕士

食管癌(esophageal cancer,EC)是最常见的消化道癌症之一,在我国,食管鳞状细胞癌(食管鳞癌,esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者占食管癌患者的90%以上,因起病隐匿,早期症状不明显,许多患者初诊时已处于晚期,预后较差。肿瘤... 详细信息

食管癌(esophageal cancer,EC)是最常见的消化道癌症之一,在我国,食管鳞状细胞癌(食管鳞癌,esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者占食管癌患者的90%以上,因起病隐匿,早期症状不明显,许多患者初诊时已处于晚期,预后较差。肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)自身抗体可在肿瘤患者的血清中稳定存在,并可以在临床症状出现的数月甚至数年之前被检测到,因此,具有作为肿瘤早期免疫诊断标志物的潜力。目的本研究通过定制癌症驱动基因编码的蛋白芯片和对GEO数据库中食管鳞癌相关数据集的生物信息学分析,结合酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)技术,对食管鳞癌相关自身抗体进行筛选和验证,探索最优的食管鳞癌诊断模型,为建立一种非侵入性的食管鳞癌早期诊断技术提供一定的科学依据。方法1.蛋白质芯片筛选食管鳞癌相关抗原基于癌症驱动基因编码的蛋白质定制Focused array人类蛋白质芯片,检测90例食管鳞癌患者和50例正常人血清中的抗TAA自身抗体的表达水平。采用受试者工作特征(ROC)曲线(AUC>0.5,P对照组平均秩次,P肿瘤相关抗原。***数据库筛选食管鳞癌相关抗原使用R语言中limma包的经典贝叶斯算法对GEO数据库中符合纳入标准的食管鳞癌数据集进行差异分析(差异倍数>2,P相关的肿瘤相关抗原。***确认抗TAA自身抗体对食管鳞癌的诊断价值使用PASS软件进行样本量计算,最终纳入486例研究对象,病例组和对照组按照性别和年龄(±3岁)进行1:1匹配。将243例食管鳞癌患者和243例正常对照血清,按照2:1的比例随机分为训练集和验证集,采用ELISA检测抗TAA自身抗体在研究对象血清中的表达水平。采用非参数检验比较食管鳞癌组和正常对照组中抗TAA自身抗体的表达水平。以特异度>90%且约登指数最大时的吸光度值为截断值,运用ROC曲线评估每种抗TAA自身抗体对食管鳞癌的诊断价值,评价指标包括灵敏度、特异度、AUC和符合率等。4.食管癌诊断模型的构建与评价以具有诊断价值的自身抗体的表达水平为自变量,以研究对象是否患有食管鳞癌事件作为因变量,采用Logistic回归分析、递归分割分析和支持向量机在训练集中构建诊断模型,同时在验证集中评价不同模型的诊断价值;利用Delong检验比较AUC的差异是否具有统计学意义。通过比较模型的诊断性能和稳定性,选择最优的诊断模型,评价该模型在食管鳞癌亚组(包括分化程度、TNM分期、有无淋巴结转移和有无远端转移)中的诊断价值。结果1.通过蛋白芯片技术筛选出5种候选TAA,分别为P53、PTEN、GNA11、GNAS和SRSF2(P自身抗体对食管鳞癌诊断的AUC分别为0.628(95%CI:0.535-0.721)、0.659(95%CI.0.564-0.754)、0.682(95%CI:0.588-0.776)、0.606(95%CI.0.511-0.701)和0.623(95%CI:0.522-0.723)。2.对食管鳞癌相关的数据集GSE20347和GSE2340的差异分析,获得196种在食管鳞癌中高表达的差异基因,进一步对差异基因的富集分析获得15种与癌症通路有关的基因,综合GEPIA数据库验证结果和查阅相关文献确定9种候选基因,将其编码的相应蛋白作为候选TAA,分别为MSH6、COLAA1、MMP9、CXCL8、MMP1、CKS2、LAMC2、FN1 和 SLC2A1。3.本研究共评价14种抗TAA自身抗体对食管鳞癌的诊断价值,ELISA结果显示,9 种抗 TAA 自身抗体(P53、PTEN、GNA11、SRSF2、MSH6、CXCL8、MMP1、LAMC2和SLC2A1)在食管鳞癌组的表达水平均高于正常对照组(P自身抗体的诊断价值最高,在训练集和验证集中诊断食管鳞癌的灵敏度和特异度分别为22.22%、90.12%和23.46%、90.12%。4.在构建的Logistic回归模型、决策树模型和支持向量机模型中,最优的诊断模型为包含4种抗TAA自身抗体的Logistic回归模型,PRE(P=ESCC)=1/(1+EXP(-(-6.355-3.293×SLC2A1+7.063×MMP1+4.559×P53+10.545×GNA11))),该模型在训练集和验证集中诊断食管鳞癌的灵敏度、特异度和符

关键词：食管鳞癌蛋白芯片 GEO数据库肿瘤相关抗原自身抗体诊断模型

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基于蛋白质组芯片筛选食管鳞癌相关抗原及其自身抗体诊断价值评价

基于蛋白质组芯片筛选食管鳞癌相关抗原及其自身抗体诊断价值评价

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作者：韩卓郑州大学

学位级别：硕士

在中国,食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是排名前十的癌种之一,而大部分患者在早期时未能表现出典型的临床症状且缺乏有效的早期诊断方法,导致确诊时已处于中晚期,同时临床上有限的治疗手段也造成患者的5年生存率较... 详细信息

在中国,食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是排名前十的癌种之一,而大部分患者在早期时未能表现出典型的临床症状且缺乏有效的早期诊断方法,导致确诊时已处于中晚期,同时临床上有限的治疗手段也造成患者的5年生存率较低。若提高患者的早期诊断率则能够明显改善此类现状,因此,发现一种有效且创伤性小的食管鳞癌诊断方法,对延长患者的寿命年数和改善其生活质量至关重要。肿瘤相关抗原(tumor associated antigens,TAAs)自身抗体(anti-TAA autoantibodies,TAAbs)能够在肿瘤患者出现临床症状前就稳定的存在于患者血液中,因此检测血液中TAAbs的表达水平能够为食管鳞癌的诊断提供帮助。目的本研究拟通过人类蛋白质组芯片技术筛选和间接酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)实验验证的方法,期望能够识别出新的具有诊断价值的食管鳞癌血清标志物。进而联合有诊断价值的标志物构建最优诊断模型,并评价该模型对食管鳞癌的诊断能力,为临床上诊断食管鳞癌建立一种非侵袭性的血清学诊断方法提供新的线索。方法1.人类蛋白质组芯片技术结合生物信息学方法筛选食管鳞癌相关抗原自身抗体通过Hu Prot人类蛋白质组芯片检测10例混合的食管鳞癌血清样本和10例混合的健康对照血清样本中TAAbs的表达水平。检测芯片的数据结果通过z-score法以及蛋白互作网络、GO及KEGG通路、Cytoscape软件筛选核心标志物等生物信息学方法分析,最终识别出与癌症相关且在食管鳞癌中高表达的食管鳞癌相关抗原自身抗体。2.间接ELISA方法检测血清中的TAAbs第一阶段实验纳入90例食管鳞癌和90例健康对照,第二阶段纳入126例食管鳞癌、126例健康对照以及237例食管良性疾病。采用间接ELISA方法检测研究对象样本中TAAbs的表达水平,通过非参数检验分析各组之间血清抗体的表达水平是否有差异,两两比较时采用Bonferroni法校正α值,同时使用ROC(Receiver operator characteristic)曲线以及筛检试验中的灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和符合率等指标评价单一标志物对食管鳞癌的诊断价值。计算单个标志物在两组之间的阳性率,阳性率的差异利用χ检验进行统计分析。评价单个最优的TAAb对不同临床亚组特征的食管鳞癌患者的诊断价值。本研究选取截断值的条件为:特异度≥90%且约登指数最大时所对应的值。3.构建基于血清TAAbs的食管鳞癌诊断模型及评价其诊断价值1)模型的构建与验证:将第二阶段纳入的样本作为训练集,第一阶段纳入的样本作为验证集来构建及验证模型。以前期筛选出的差异表达的TAAbs的表达水平为自变量,研究对象是否患食管鳞癌为因变量,运用Logistic回归、并联试验、经典决策树、支持向量机及随机森林等建模方法构建及验证模型,进而选择出最优诊断模型。将最优诊断模型和CEA或CA199联合诊断时,通过计算阳性率,观察诊断价值是否提高。将最优诊断模型应用于食管良性疾病,评价该模型对食管鳞癌和食管良性疾病是否具有一定的鉴别能力。2)评价最优诊断模型对不同临床亚组特征的食管鳞癌患者的诊断价值差异:计算最优诊断模型在不同年龄阶段、性别、肿瘤家族史、分化程度、TNM分期、浸润程度及淋巴结是否转移的食管鳞癌患者中的诊断价值,De Long检验被用于分析最优诊断模型在各临床亚组之间的诊断价值是否存在差异。结果1.人类蛋白质组芯片结合生物信息学方法筛选基于人类蛋白质组芯片技术结合生物信息学分析方法,共筛选出10种候选标志物,包括ANKHD1、PPP1R15A、SMARCC1、SMARCE1、VCL、TP53、PRKCZ、MAGEA1、MAGEA4及NFKB1。2.检测研究样本中TAAbs的表达水平两阶段的间接ELISA实验结果表明6种TAAbs在食管鳞癌组中高表达,分别为抗-MAGEA1、抗-MAGEA4、抗-NFKB1、抗-VCL、抗-TP53及抗-PRKCZ自身抗体。实验结果分析显示,6种TAAbs对食管鳞癌和健康对照或食管良性疾病有一定的鉴别能力,其对应的AUC范围分别为0.626-0.743和0.651-0.764。在保证特异度的前提下,6种TAAbs鉴别食管鳞癌组和健康对照组或食管良性疾病组的灵敏度范围分别为32.5%-40.5%和32.5%-43.7%。抗-MAGEA1自身抗体为6种TAAbs中表现最优的标志物。3.构建及验证基于血清TAAbs的食管鳞癌诊断模型本研究共构建了5种诊断模型,分别为Logistic回归模型、并联试验模型、经典决策树模型、支持向量机模型及随机森林模型。经综合比较,发现包含3种TAAbs(抗-MA

关键词：食管鳞癌蛋白质组芯片 ELISA 肿瘤相关抗原自身抗体诊断模型

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基于食管癌分子分型液体活检技术的研发和推广应用

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肿瘤基础与临床 2020年第5期33卷 395-399页

作者：王盼盼赵学科李秀敏钟侃胡景峰宋昕王伟李欣然杨苗苗徐瑞华魏梦霞韩文莉雷玲玲孟超龙胡守佳程锟李留玉张立国李志强刘太江张高富陈志国李喜琴王立东郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室、省部共建食管癌防治国家重点实验室河南郑州450052 新乡医学院第三附属医院消化内科河南新乡453000 新乡医学院河南省肿瘤分子治疗医学重点实验室河南新乡453003 新乡市中心医院胸外科河南新乡453000 辉县市第三人民医院(孟庄镇卫生院)肿瘤科河南新乡453621 新乡同盟医院肿瘤科河南新乡453800 辉县市共济医院肿瘤科河南新乡453600

目的探讨食管癌分子分型液体活检技术在食管癌高危人群预警和早期发现中的应用价值。方法利用间接酶联免疫吸附试验检测研究对象血清细胞周期蛋白E(CyclinE)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)、细胞周期相关转录因子1(E2F1)、胰岛素样... 详细信息

目的探讨食管癌分子分型液体活检技术在食管癌高危人群预警和早期发现中的应用价值。方法利用间接酶联免疫吸附试验检测研究对象血清细胞周期蛋白E(CyclinE)、信号转导与转录激活因子3(STAT3)、细胞周期相关转录因子1(E2F1)、胰岛素样生长因子2 mRNA-结合蛋白1(IMP1)和P65等5种肿瘤相关抗原自身抗体,比较其在食管癌组和正常对照组中的表达差异;对食管癌高发区无症状人群行液体活检技术和色素内镜检查,并对比2种方法检测结果;采用液体活检技术对食管癌高发区无症状人群大规模筛查,阳性者行色素内镜检查,了解食管癌检出情况。结果食管癌组CyclinE、STAT3、E2F1、IMP1和P65等5种肿瘤相关抗原自身抗体阳性率均高于正常对照组,差异均有统计学意义(χ^2=7.779,P=0.005;χ^2=14.222,P肿瘤相关抗原自身抗体联合检测至少1种阳性用于食管癌诊断的敏感性为77.00%,特异性为87.00。验证组400例无症状人群中,5种肿瘤相关抗原自身抗体联合液体活检技术检出食管癌8例(72.73%)、癌前病变22例(75.86%),用于食管癌诊断的敏感性为72.73%,特异性为86.94%。推广应用组10752例无症状人群液体活检技术筛查共发现2043例阳性人群(19.00%),进一步行色素内镜检查的结果显示,正常人群1075例(52.62%),早期食管癌258例(12.63%),不典型增生患者710例(34.75%)。液体活检技术联合色素内镜检查的食管癌检出率为2.40%(258/10752)。结论CyclinE、STAT3、E2F1、IMP1和P65等5种肿瘤相关抗原自身抗体联合液体活检技术是食管癌高危人群筛查和早期发现的有效手段;该技术的食管癌前病变和早期癌检出率与传统筛查方法相似,大幅减少了内镜检查人数,显著降低了筛查成本,具有明显的人群推广应用价值。

关键词：食管癌肿瘤相关抗原自身抗体液体活检高危人群预警早期发现

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