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负载肿瘤抗原的甘露糖与CpG-ODN共修饰脂质体靶向dc抗肿瘤研究

负载肿瘤抗原的甘露糖与CpG-ODN共修饰脂质体靶向DC抗肿瘤研究

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作者：赖春慧广西医科大学

学位级别：硕士

免疫生物治疗是继手术、放疗与化疗外第四种抗肿瘤治疗的新方法，尤其在侵袭性和转移性肿瘤治疗方面更是显示出良好的应用前景。树突状细胞(Dendritic cells，dc)作为抗原特异性免疫应答的始动者，能高效摄取、加工、处理和提呈抗原。D... 详细信息

免疫生物治疗是继手术、放疗与化疗外第四种抗肿瘤治疗的新方法，尤其在侵袭性和转移性肿瘤治疗方面更是显示出良好的应用前景。树突状细胞(Dendritic cells，dc)作为抗原特异性免疫应答的始动者，能高效摄取、加工、处理和提呈抗原。dc还可显著激活初始T细胞，在免疫应答的启动、调控方面发挥关键作用。成熟的dc高表达与抗原提呈相关的主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex，MHC)I类分子和MHC II类分子，摄取肿瘤相关抗原提呈给T细胞，激活相应的CD4+T细胞和CD8+T细胞。成功刺激宿主体内的dc成熟并高效提呈肿瘤抗原具有重要研究意义。肿瘤抗原dc疫苗是一种非常有应用前景的抗肿瘤治疗方法，但由于dc的体外培养费用较高、技术操作复杂以及体内靶向dc的抗原疫苗容易降解且抗原性弱等原因，应用肿瘤抗原dc疫苗进行肿瘤免疫治疗受到一定限制。因此，探索如何提高肿瘤抗原dc疫苗体内的抗肿瘤生物活性尤为重要。本研究制备负载肿瘤抗原的甘露糖(Mannose，M)与CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG Oligodeoxynucleotides， CpG-ODN)共修饰的脂质体(Liposome，Lipo)，并将其用于小鼠肿瘤模型的治疗。研究结果表明负载肿瘤抗原的甘露糖与CpG-ODN共修饰的脂质体可靶向dc并使其成熟，在小鼠肿瘤模型中能有效激活效应细胞，达到抗肿瘤免疫治疗的作用。本研究的内容与结果如下：1.负载肝癌H22细胞裂解物的甘露糖与CpG-ODN共修饰脂质体(M/CpG-ODN-H22-Lipo)抗肝癌作用及机制研究。背景：免疫治疗在提高肝癌患者治愈率、延长患者生存时间方面均取得了良好的效果。肿瘤抗原dc疫苗是免疫治疗的研究热点之一，探索提高肿瘤抗原dc疫苗在体内抗肿瘤生物活性的新方法具有重要研究意义。目的：制备M/CpG-ODN-H22-Lipo并用于小鼠肝癌的免疫治疗，研究其抗肝癌作用机制。方法：将软脂酸与甘露糖胺通过脱水缩合反应生成甘露糖脂(Mannoseglycolipids，mannoselipid)，进而与脂质体(Lipo)反应制备甘露糖修饰的脂质体(Mannose-conjugated Liposome，M-Lipo);采用Post-insertion方法将CpG-ODN连接至M-Lipo，得到M/CpG-ODN-Lipo，进一步包裹肝癌H22细胞裂解物得到纳米粒子M/CpG-ODN-H22-Lipo。利用傅里叶红外光谱(Fourier Transform Infrared Spectroscopy，FTIR)与X射线衍射(X-RayDiffraction，XRD)技术验证甘露糖脂是否制备成功;再利用动态光散射仪(Dynamic Light Scattering Instrument，DLS)及透射电子显微镜(TransmissionElectron Microscope，TEM)对M/CpG-ODN-H22-Lipo的粒径大小、形貌以及表面电位进行表征分析。细胞吞噬实验验证M-Lipo对dc的靶向性。流式细胞术验证M/CpG-ODN-H22-Lipo的免疫刺激活性及其稳定性。建立BALB/c小鼠肝癌模型，通过皮下注射的方式用M/CpG-ODN-H22-Lipo对荷瘤小鼠进行治疗。活体成像技术研究纳米粒子在小鼠体内分布及代谢情况。流式细胞术检测小鼠体内骨髓前体抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cell，MDSC)与调节性T细胞(T-regulatory Cell，Treg)的数量。酶联免疫斑点分析(Enzyme-Linked Immunospot Assay，ELISPOT)检测肝癌小鼠脾脏中干扰素-γ(Interferon-gamma， IFN-γ)阳性细胞的频率，酶联免疫吸附分析(Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay，ELISA）检测肝癌小鼠血清中免疫球蛋白IgG水平，免疫组织化学法(Immunological Histological Chemistry，IHC)检测肿瘤局部的血管密度、细胞核增殖及细胞凋亡情况。观察荷瘤小鼠生存时间与肿瘤生长情况，使用公式计算肿瘤体积。通过封闭荷瘤小鼠体内CD8+T细胞与自然杀伤细胞(Nature Killer Cell，NK)并观察小鼠生存时间以研究发挥抗肝癌作用的主要效应细胞。结果：成功制备M/CpG-ODN-H22-Lipo，其粒径为130nm左右，呈球形，表面带负电荷，包封率为52.9%。该纳米粒子能有效靶向dc并使其成熟，在含50%血清的PBS中具有稳定的免疫刺激活性。M/CpG-ODN-H22-Lipo可有效抑制肝癌小鼠肿瘤生长并延长其

关键词：肿瘤抗原dc疫苗甘露糖 CpG-ODN 肿瘤特异性CD8+CTL 脂质体

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