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基于肿瘤微环境及免疫检查点基因的非小细胞肺癌疗效评估模型构建及潜在机制探讨

基于肿瘤微环境及免疫检查点基因的非小细胞肺癌疗效评估模型构建...

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作者：叶紫岚南方医科大学

学位级别：硕士

非小细胞肺癌的治疗已从传统的化疗、放疗及靶向治疗步入免疫治疗时代,但仅有部分患者从免疫治疗获益。因此,辨别能从免疫治疗获益的患者是目前肿瘤精准治疗面临的重要挑战。既往对免疫治疗疗效标志物的研究局限于免疫组化检测的PD-L1... 详细信息

非小细胞肺癌的治疗已从传统的化疗、放疗及靶向治疗步入免疫治疗时代,但仅有部分患者从免疫治疗获益。因此,辨别能从免疫治疗获益的患者是目前肿瘤精准治疗面临的重要挑战。既往对免疫治疗疗效标志物的研究局限于免疫组化检测的PD-L1、肿瘤突变负荷及微卫星不稳定性的检测,但以上标志物在精准患者分层的应用上各有其局限。近期已报道了多个基于机器学习和高通量数据,通过多维度解析肿瘤及其微环境特征在泛癌中预测免疫治疗疗效建立的生物标志物。因此,本研究致力于基于多个免疫治疗队列数据整合肿瘤微环境、肿瘤内在通路及其他疗效相关生物基因标志,以构建可靠的疗效指标并从免疫激活及基因组层面探讨其潜在的疗效预测机制。研究结果1.肿瘤微环境及免疫检查点评分(IKCscore)的建立本研究对南方医院收治的65例免疫治疗前的晚期非小细胞肺癌患者(NFH队列)标本进行转录组测序,获取肿瘤微环境、代谢及肿瘤内在通路相关基因标签。基于60个特征基因解析的5个表达模式中,免疫表达模式和角蛋白表达模式分别在免疫治疗反应和耐药组表达上调,且角蛋白评分(KRTscore)与肿瘤纯度正相关。基于两个模式的特征基因及免疫检查点基因表达水平构建IKC评分。***对非小细胞肺癌免疫治疗的疗效预测价值评估本研究构建的免疫评分、免疫检查点评分、IKCscore均与免疫治疗疗效正相关,而角蛋白评分在治疗耐药组显著提高,提示IKCscore具有预测免疫治疗疗效的巨大潜力。***与常见免疫治疗疗效生物标志物的预测价值比较IKCscore预测免疫治疗反应的效力优于PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)。其中IKCscore与PD-L1 水平正相关,但与肿瘤突变负荷不存在统计学相关性,提示IKCscore与肿瘤突变负荷可能通过不同机制预测治疗疗效。***与免疫激活及肿瘤微环境分型的相关性探讨IKCscore与CD8+T细胞及DC细胞浸润相关,免疫浸润型肿瘤微环境的IKCscore显著高于免疫荒漠型,揭示了 IKCscore与免疫激活的相关性。5.非小细胞肺癌基因组图谱及IKCscore相关内在突变机制非小细胞肺癌基因组图谱揭示STK11和KEAP1基因突变与低IKCscore及非小细胞肺癌免疫疗效不佳相关。6.非小细胞肺癌单细胞景观及疗效相关的细胞间通讯网络单细胞分析显示非小细胞肺癌细胞可能通过诱导内皮细胞增殖、血管生成和血管通透性以重塑允许肿瘤进展和免疫治疗抵抗的微环境。研究结论基于肿瘤微环境及免疫检查点特征基因构建的IKCscore是预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的稳健生物标志物。

关键词：非小细胞肺癌肿瘤微环境及免疫检查点评分免疫治疗生物标志物

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