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共载紫杉醇与白藜芦醇靶向纳米粒逆转肿瘤多药耐药性机制及效果研究

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中国药学杂志 2023年第22期58卷 2079-2084页

作者：陈聪慧纪雅文临沂大学医学院山东临沂276000

目的研究制备的共载紫杉醇(paclitaxel,PTX)及白藜芦醇(resveratrol,Rev)靶向纳米粒(FB-nano/PTX-Rev),逆转肿瘤多药耐药性的机制与效果。方法通过对活/死细胞染色,考察联合载药纳米粒体外逆转肿瘤多药耐药性;对用药后耐药细胞中P-gp水... 详细信息

目的研究制备的共载紫杉醇(paclitaxel,PTX)及白藜芦醇(resveratrol,Rev)靶向纳米粒(FB-nano/PTX-Rev),逆转肿瘤多药耐药性的机制与效果。方法通过对活/死细胞染色,考察联合载药纳米粒体外逆转肿瘤多药耐药性;对用药后耐药细胞中P-gp水平进行测定,考察逆转肿瘤多药耐药的机制;对载药纳米粒进行荷瘤裸鼠的体内抗肿瘤研究,考察其体内安全性及逆转肿瘤多药耐药效果。结果通过对活/死细胞染色分析,FB-nano/PTX-Rev组显示出大面积的死亡耐药细胞,表明可有效杀死耐药细胞,逆转肿瘤多药耐药性;P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达水平测定表明,Rev可以显著下调耐药细胞中P-gp的表达,抑制细胞内紫杉醇的外排,同时靶向纳米粒可提高药物的摄取量,从而有效逆转肿瘤细胞的耐药性;在体内抗肿瘤活性研究中,FB-nano/PTX-Rev组的裸鼠体重增加,有效降低游离紫杉醇引发的毒性及副作用,提高药物体内用药安全;体内逆转肿瘤多药耐药效果研究显示,FB-nano/PTX-Rev组表现出最强的耐药肿瘤抑制作用,肿瘤生长抑制率为72.5%。结论FB-nano/PTX-Rev通过肿瘤靶向功能及抑制P-gp的表达,增加药物在耐药肿瘤细胞内的摄取,减少其外排,达到有效的逆转肿瘤多药耐药效果。

关键词：紫杉醇白藜芦醇靶向纳米粒肿瘤多药耐药

化合物GA13315通过上调BMP6表达克服肿瘤多药耐药的机制研究

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化合物GA13315通过上调BMP6表达克服肿瘤多药耐药的机制研究

作者：罗贤强昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]化合物GA13315（GA5）是从合成的一系列赤霉素衍生物中筛选出的新四环二萜类化合物。我们前期研究发现,GA5不但具有明显的体内外抗肿瘤活性,且具有良好的安全性,同时GA5还显示出明显的逆转肿瘤细胞多药耐药性的特点,尤其是其单独... 详细信息

[目的]化合物GA13315（GA5）是从合成的一系列赤霉素衍生物中筛选出的新四环二萜类化合物。我们前期研究发现,GA5不但具有明显的体内外抗肿瘤活性,且具有良好的安全性,同时GA5还显示出明显的逆转肿瘤细胞多药耐药性的特点,尤其是其单独作用对多药耐药细胞MCF-7/Adr的活性明显优于对敏感细胞株MCF-7的活性。为此我们对不同条件下的耐药细胞进行转录组测序（RNA-Seq）,发现GA5克服肿瘤细胞多药耐药可能是通过上调骨形态发生蛋白6（BMP6）的表达而实现。本研究在前期基础上,对GA5通过上调BMP6表达克服肿瘤多药耐药性的作用机制进行了研究。[方法]1.以DOX诱导的MCF-7/Adr细胞为肿瘤多药耐药模型,采用MTT法检测化疗药物和GA5对其增殖的抑制活性;2.利用qRT-PCR和Western blot验证RNA-Seq筛选出的差异性表达基因BMP6;3.通过慢病毒转染构建MCF-7/Adr细胞的BMP6过表达模型,经qRT-PCR和Western blot对细胞模型进行验证;再通过MTT法研究BMP6与MCF-7/Adr多药耐药性的关系;4.通过慢病毒转染构建MCF-7/Adr细胞的BMP6低表达模型,经qRT-PCR和Western blot对细胞模型进行验证;再通过CCK-8法及Western blot研究GA5通过调控BMP6、克服MCF-7/Adr多药耐药的作用;5.通过Western blot研究GA5通过上调BMP6、抑制ERK蛋白活化、进而抑制P-gp表达,最终实现克服MCF-7/Adr多药耐药的作用机制。6.通过免疫组化在移植瘤中进一步证实GA5最终实现克服MCF-7/Adr多药耐药的作用机制。[结果]1.体外验证结果显示:MCF-7/Adr细胞具有多药耐药性特征;GA5对耐药细胞MCF-7/Adr具有更强的抑制活性,与前期结果相一致;2.体内实验中,我们以抑瘤率（%）、肿瘤生长曲线和肿瘤相对增殖率（T/C%）为指标,评价了 GA5的抑瘤作用,结果显示,在MCF-7和MCF-7/Adr裸鼠移植瘤,GA5对MCF-7/Adr具有更强的体内抑制作用,与体外实验结果相吻合;3.对前期转录组测序（RNA-Seq）结果验证显示:MCF-7/Adr中BMP6的表达明显下调;GA5明显上调耐药细胞MCF-7/Adr中的BMP6表达;4.采用已构建的MCF-7/Adr细胞BMP6低表达模型,研究GA5是否通过上调BMP6表达、发挥克服耐药的作用,结果显示,GA5可提高细胞BMP6的表达水平,且GA5克服耐药性的作用与BMP6的表达呈正相关,表明GA5通过上调BMP6的表达克服MCF-7/Adr的耐药性;5.机制研究发现,GA5通过上调耐药细胞MCF-7/Adr中BMP6的表达、抑制ERK蛋白活化、进而降低P-gp表达。但GA5不能通过上调BMP6、调控microRNA-192的表达来实现克服MCF-7/Adr的多药耐药性。[结论]1.耐药细胞MCF-7/Adr的多药耐药性（MDR）与细胞中骨形态发生蛋白6（BMP6）的低表达、ERK蛋白的激活、耐药相关膜转运蛋白P-gp的高水平表达密切相关;2.化合物GA5通过上调耐药细胞MCF-7/Adr中BMP6的表达、抑制ERK蛋白活化、进而降低P-gp表达,最终发挥克服肿瘤细胞化疗耐药的作用。

关键词：化合物GA13315 肿瘤多药耐药 BMP6 ERK P-gp

肿瘤多药耐药与自噬、DNA修复和肿瘤干细胞相关的分子机制研究进展

同方学位论文库评论

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同方学位论文库

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中国生物工程杂志 2020年第4期40卷 69-77页

作者：戴奇男张景红华侨大学医学院泉州362021 华侨大学分子药物教育部工程研究中心泉州362021

肿瘤多药耐药(multi-drug resistance,MDR)所导致的化疗失败,依旧是肿瘤治疗中存在的难点。虽然针对MDR,已经成功开发了三代靶向三磷酸腺苷结合盒转运体(ATP binding cassette transporter,ABC)的抑制剂,也有MDR调节剂和化学增敏剂,多... 详细信息

肿瘤多药耐药(multi-drug resistance,MDR)所导致的化疗失败,依旧是肿瘤治疗中存在的难点。虽然针对MDR,已经成功开发了三代靶向三磷酸腺苷结合盒转运体(ATP binding cassette transporter,ABC)的抑制剂,也有MDR调节剂和化学增敏剂,多功能纳米载体和RNA干扰等方法可有效逆转MDR,但是由于肿瘤多药耐药机制的复杂性,MDR依然是肿瘤治疗中面临的难题。将从目前研究比较集中的ABC转运体异常表达;DNA损伤修复的改变和细胞凋亡的异常;自噬诱导与耐药及肿瘤干细胞与耐药等四方面入手,针对目前MDR机制的研究进展做一综述,旨在为MDR的研究提供思路和方法。

关键词：肿瘤多药耐药 ABC转运体 DNA损伤修复自噬肿瘤干细胞

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肿瘤多药耐药发生机制的研究进展

上海医学 2005年第2期28卷 161-164页

作者：桂贤刘会敏第二军医大学附属长征医院病理科上海200003

化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一,尽管新的抗癌药物及化疗方案不断推出,但治疗效果仍不尽如人意,其中一个重要原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,其可分为先天性耐药(natural resistance)和获得性耐药(acquired resis-tance)... 详细信息

化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一,尽管新的抗癌药物及化疗方案不断推出,但治疗效果仍不尽如人意,其中一个重要原因就是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,其可分为先天性耐药(natural resistance)和获得性耐药(acquired resis-tance),前者表现为肿瘤细胞对抗癌药物的天然不敏感,后者为肿瘤细胞因抗癌药物诱导或其他因素的激活而产生耐药性;根据耐药谱又可分为原药耐药(primary drug resistance, PDR)和多药耐药(multidrug resistance,MDR),PDR只对诱导的原药产生耐药,而对其他药物不产生交叉耐药,而MDR是指由一种药物诱发,同时对其他多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物产生交叉耐药的一种现象.MDR是目前肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制,因此研究MDR的发生机制有利于MDR逆转方向的研究从而提高肿瘤化疗效果.现就MDR的发生机制综述如下.

关键词：抗癌药物肿瘤多药耐药肿瘤细胞发生机制治疗耐药性获得性耐药 PDR 对抗

苦参碱逆转肿瘤多药耐药及抑制侵袭转移的研究进展

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中外医学研究 2022年第21期20卷 177-180页

作者：齐元琳尹传华李辉王利宁钟延法李克明伦志彩张晓云刘永涛张相珍袁从芳沂源县中医医院山东沂源256100 沂南县人民医院乳山市人民医院德州市中医院山东省中医药研究院莒县中医医院

肿瘤细胞所产生的多药耐药性严重阻碍着化疗的效果,其侵袭转移是一个烦琐复杂的病变过程,往往提示着预后不良。苦参碱作为苦参碱类生物碱一种,其生物活性可以在机体表现出来,对白血病、肝癌、乳腺癌等肿瘤多药耐药有着明显的效果,对肝... 详细信息

肿瘤细胞所产生的多药耐药性严重阻碍着化疗的效果,其侵袭转移是一个烦琐复杂的病变过程,往往提示着预后不良。苦参碱作为苦参碱类生物碱一种,其生物活性可以在机体表现出来,对白血病、肝癌、乳腺癌等肿瘤多药耐药有着明显的效果,对肝癌、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、鼻咽癌、肺癌等肿瘤侵袭转移,有着突出的临床治疗优势,本文综述了苦参碱逆转肿瘤多药耐药及抑制侵袭转移的研究进展。

关键词：肿瘤多药耐药逆转苦参碱侵袭转移

P-糖蛋白抑制剂HZ08对裸鼠体内肿瘤多药耐药逆转以及对大鼠肝P450酶影响(英文)

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中国药科大学学报 2008年第5期39卷 447-452页

作者：严方李运曼王秋娟方伟蓉康恺张陆勇中国药科大学生理学教研室南京210009 中国药科大学新药筛选中心南京210009

目的:考察P-糖蛋白抑制剂HZ08对K562/ADM接种裸鼠体内肿瘤多药耐药的逆转作用及HZ08对大鼠肝P450酶亚型的影响。方法:K562/ADM接种的裸鼠尾静脉注射HZ08和阿霉素4周,与对照组和阳性药组比较瘤重;HZ08与CYP450亚型特异性底物在大鼠肝微... 详细信息

目的:考察P-糖蛋白抑制剂HZ08对K562/ADM接种裸鼠体内肿瘤多药耐药的逆转作用及HZ08对大鼠肝P450酶亚型的影响。方法:K562/ADM接种的裸鼠尾静脉注射HZ08和阿霉素4周,与对照组和阳性药组比较瘤重;HZ08与CYP450亚型特异性底物在大鼠肝微粒体中温孵,与对照组比较测定HZ08对于CYP450亚型的影响。结果:HZ08可显著减小裸鼠体内的瘤重,并对大鼠肝微粒体CYP3A4有较弱的抑制作用,对其他P450酶亚型无显著抑制作用。结论:HZ08在裸鼠体内具有较好的逆转P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药的作用,并且在体外实验中对P450酶具有较小的影响。

关键词： HZ08 肿瘤多药耐药裸鼠 P-糖蛋白抑制剂肝P450酶

徐长卿逆转肿瘤多药耐药活性部位化学成分研究

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中草药 2015年第18期46卷 2674-2679页

作者：褚文希刘小红刘坤霍立娜姚慧丽高琪高华王威青岛大学药学院山东青岛266021

目的研究徐长卿Cynanchum paniculatum逆转肿瘤多药耐药活性部位的化学成分。方法 MTT法评价徐长卿提取物分离部位逆转3种人肿瘤耐药细胞株对临床常用化疗药物的耐药作用,采用ODS柱色谱和制备HPLC等技术方法对活性部位进行分离,运用理... 详细信息

目的研究徐长卿Cynanchum paniculatum逆转肿瘤多药耐药活性部位的化学成分。方法 MTT法评价徐长卿提取物分离部位逆转3种人肿瘤耐药细胞株对临床常用化疗药物的耐药作用,采用ODS柱色谱和制备HPLC等技术方法对活性部位进行分离,运用理化性质和波谱数据鉴定化合物结构。结果徐长卿提取物分离部位显著逆转人胃癌耐药细胞株SGC-7901/VCR和人结肠癌耐药细胞株HCT-8/VCR对5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐药作用。从活性部位中分离得到9个化合物,分别鉴定为华北白前苷元B 3-O-β-D-吡喃夹竹桃糖苷(1)、3β,14-二羟基-14β-孕甾-5-烯-20-酮(2)、新白薇苷元F(3)、白前苷元A(4)、白前苷元C(5)、新白薇苷元F 3-O-β-D-吡喃夹竹桃糖苷(6)、白前苷元C 3-O-β-D-吡喃黄花夹竹桃糖苷(7)、白前苷元A 3-O-β-D-吡喃夹竹桃糖苷(8)、20-羟基-4,6-二烯-孕甾-3-酮(9)。结论化合物1为新化合物,命名为徐长卿苷D;徐长卿C21甾体化合物具有潜在的逆转肿瘤多药耐药作用。

关键词：徐长卿肿瘤多药耐药 C21甾体化合物华北白前苷元B 3-O-β-D-吡喃夹竹桃糖苷徐长卿苷D

GP与抗癌药物合用对肿瘤多药耐药的逆转作用

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中国药理学通报 2007年第9期23卷 1207-1212页

作者：徐宏彬何玲刘国卿李海涛王成章中国药科大学药理学教研室江苏南京210009 南京中医药大学药理学教研室江苏南京210009 中国林科院林产化学工业研究院江苏南京210004

目的研究GP与抗癌药物合用对肿瘤多药耐药的逆转。方法MTT法测定GP与抗癌药物合用对K562/DOX和A549/DOX细胞的细胞毒作用;流式细胞术测定GP对K562/DOX细胞内阿霉素累积的影响。结果GP与阿霉素合用,能够明显逆转K562/DOX细胞对阿霉素的... 详细信息

目的研究GP与抗癌药物合用对肿瘤多药耐药的逆转。方法MTT法测定GP与抗癌药物合用对K562/DOX和A549/DOX细胞的细胞毒作用;流式细胞术测定GP对K562/DOX细胞内阿霉素累积的影响。结果GP与阿霉素合用,能够明显逆转K562/DOX细胞对阿霉素的耐药性,并且能够浓度依赖性增加K562/DOX细胞内阿霉素的剂量;GP与阿霉素、顺铂、长春新碱合用时,对A549/DOX耐药性逆转作用相对较弱。结论GP能促进抗癌药物在MDR细胞内的累积,增强抗癌药物对MDR细胞的细胞毒作用,逆转肿瘤多药耐药。

关键词：银杏聚戊烯醇 P-糖蛋白肿瘤多药耐药 K562/DOX A549/DOX

肿瘤多药耐药逆转剂—磷酸咯萘啶口服新剂型的研究

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肿瘤多药耐药逆转剂—磷酸咯萘啶口服新剂型的研究

作者：邱云平天津大学

学位级别：硕士

磷酸咯萘啶是我国上世纪70年代研制的抗疟新药,主要特点是对氯喹耐药的疟疾有效。迄今为止,磷酸咯萘啶的口服剂型只有肠溶片。近年来,有药理学研究发现,磷酸咯萘啶能有效逆转肿瘤的多药耐药,这就更迫切需要有更好的口服剂型,以适应这一... 详细信息

磷酸咯萘啶是我国上世纪70年代研制的抗疟新药,主要特点是对氯喹耐药的疟疾有效。迄今为止,磷酸咯萘啶的口服剂型只有肠溶片。近年来,有药理学研究发现,磷酸咯萘啶能有效逆转肿瘤的多药耐药,这就更迫切需要有更好的口服剂型,以适应这一药理研究结果在临床上进行试验。本研究是探讨磷酸咯萘啶的口服新剂型,使之适合于磷酸咯萘啶在逆转肿瘤多药耐药临床应用,同时丰富磷酸咯萘啶的口服剂型,并提高磷酸咯萘啶的口服生物利用度。本课题主要研究内容包括: 1、磷酸咯萘啶口服新剂型的选择;2、新剂型的处方、工艺设计;3、磷酸咯萘啶新剂型的质量研究和稳定性研究;4、磷酸咯萘啶新剂型与磷酸咯萘啶肠溶片体外溶出和体内药代动力学比较。通过研究我们发现,磷酸咯萘啶胶囊适合我们的要求（剂量为100mg咯萘啶碱基/粒）。经处方筛选、工艺研究和稳定性研究结果表明我们的处方合理、工艺稳定,适合工业大生产。经方法学验证,我们选用的各项检测方法适用于磷酸咯萘啶胶囊的质量研究。通过研究我们发现磷酸咯萘啶胶囊体外溶出较肠溶片快,生物利用度较高（为肠溶片的147%）,达峰时间较短（2h vs 12h）,峰浓度较高（1662.4 vs 399μg/ml）。因此,研制的磷酸咯萘啶胶囊既适应磷酸咯萘啶用于逆转肿瘤的多药耐药的临床研究,也丰富了咯萘啶的口服剂型,并初步判定能提高磷酸咯萘啶的口服生物利用度。

关键词：磷酸咯萘啶肿瘤多药耐药胶囊生物利用度