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肽类树状大分子的合成及其在药物传输系统中的应用

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化学学报 2016年第5期74卷 401-409页

作者：张少飞杨建东柳明珠吕少瑜高春梅吴灿朱召彦功能有机分子化学国家重点实验室兰州大学化学化工学院兰州730000 陇南师范高等专科学校陇南742500

树状大分子是近年来蓬勃发展的一类新型高分子材料,其表面存在大量的官能团,分子内部存在空腔且分子尺寸可控,因此,树状大分子已被广泛应用于众多的领域.肽类树状大分子是指在树状大分子结构中含有肽键的一类大分子,因其具有类似蛋白质... 详细信息

树状大分子是近年来蓬勃发展的一类新型高分子材料,其表面存在大量的官能团,分子内部存在空腔且分子尺寸可控,因此,树状大分子已被广泛应用于众多的领域.肽类树状大分子是指在树状大分子结构中含有肽键的一类大分子,因其具有类似蛋白质一样的球状结构,且具有优异的水溶性、生物相容性、生物降解性和细胞低毒性等特点,所以,肽类树状大分子可以作为药物传输的载体.此外,肽类树状大分子的疏水空腔可以装载疏水性药物,对其起到增溶和缓释作用.综述了肽类树状大分子的合成方法,并对其与药物分子的结合机制及其在药物传输系统中的应用进行了总结与展望.

关键词：高分子材料肽类树状大分子球状结构药物传输载体

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肽类树状大分子及其生物医学应用

中国材料进展 2012年第5期31卷 20-29,39页

作者：佘汶川徐翔晖王刚罗奎顾忠伟四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心四川成都610064

肽类树状大分子是近年来发展起来的一类新型生物医用高分子材料,它除了具有普通树枝状分子的特征如规整性、高度支化、表面呈现高密度功能团、尺度为纳米级、单一分子量等之外,同时还具有类似蛋白一样的球状结构、优良的生物相容性、水... 详细信息

肽类树状大分子是近年来发展起来的一类新型生物医用高分子材料,它除了具有普通树枝状分子的特征如规整性、高度支化、表面呈现高密度功能团、尺度为纳米级、单一分子量等之外,同时还具有类似蛋白一样的球状结构、优良的生物相容性、水溶性、耐蛋白酶水解、生物降解等独特的性能。肽类树状大分子的上述特点,使它在生物医学应用中显示出诱人的前景。系统论述了肽类树状大分子的合成方法、以及在疾病诊断与治疗等生物医学领域中的应用。如作为MRI(磁共振成像)分子探针、诊断试剂以及基因治疗试剂等。将造影官能团偶联到肽类树枝状分子上,即得肽类树枝状MRI分子探针,该类MRI分子探针具有优良的生物相容性,纳米级尺寸结构。含氨基的肽类树枝状分子与基因(DNA)复合成纳米尺寸的粒子,可有效进入细胞,将DNA转移到目标部位,达到基因转染的目的。

关键词：肽类树状大分子分子探针药物载体基因载体

肽类树状大分子多元协同自组装及其生物医学应用

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肽类树状大分子多元协同自组装及其生物医学应用

酶响应的肽类树状大分子纳米药物递送系统的构建

2013年全国高分子学术论文报告会

作者：徐翔晖李海平李芸焜罗奎顾忠伟四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心

＜正＞树状大分子以其独特的分子结构已成为新一代超分子自组装的构筑单元。由于肽类树状大分子具有类球蛋白结构、可控氨基酸序列和生物功能性,以及良好的生物相容性等优势,肽类树状大分子自组装引起了我们的关注。我们设计、合成了一... 详细信息

＜正＞树状大分子以其独特的分子结构已成为新一代超分子自组装的构筑单元。由于肽类树状大分子具有类球蛋白结构、可控氨基酸序列和生物功能性,以及良好的生物相容性等优势,肽类树状大分子自组装引起了我们的关注。我们设计、合成了一系列具有自组装潜能的肽类树状大分子及其衍生物,研究了其在水环境中多元协同的自组装行为,成功构建了多种生物环境响应型的肽类树状大分子自组装体。通过体外细胞实验及体内动物实验,我们探究了该类新型肽类树状大分子自组装体系在药物控释、基因传递中的应用。

关键词：肽类树状大分子自组装药物控释基因传递

来源： cnki会议评论

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酶响应的肽类树状大分子纳米药物递送系统的构建

作者：林永耀第三军医大学

学位级别：硕士

化疗药物在使用过程中普遍存在选择性差而导致的免疫抑制、骨髓抑制、肝肾损伤等毒副作用,同时存在溶解性差、被快速清除等缺点。实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR effect)可以实现尺寸在10-... 详细信息

化疗药物在使用过程中普遍存在选择性差而导致的免疫抑制、骨髓抑制、肝肾损伤等毒副作用,同时存在溶解性差、被快速清除等缺点。实体瘤的高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention effect,EPR effect)可以实现尺寸在10-1000 nm的药物递送材料被动靶向至肿瘤部位。肽类树状大分子可以通过共价连接、内部空隙装载等手段递送药物,聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)修饰的肽类树状大分子可以实现纳米尺度的自组装。此外,PEG修饰可以延长血药循环时间、增强EPR效应、赋予其亲水性,降低递送材料毒性等,但不利于递送材料的入胞。基于四肽甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨酸(Gly-Phe-Leu-Gly,GFLG)的组织蛋白酶B(Cathepsin B,CB)响应可以实现药物细胞内的靶向释放,基于六肽脯胺酸-缬氨酸-甘氨酸-亮氨酸-异亮氨酸-甘氨酸(Pro-Val-Gly-Leu-Ile-Gly,PVGLIG)的基质金属蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinases-2,MMP-2)响应可以实现递送材料的去PEG化。为了解决化疗药物在使用过程中普遍存在毒副作用、溶解性差、被快速清除等缺点,我们设计了一类酶响应的肽类树状大分子药物递送系统:以肽类树状大分子为核心,通过PEG修饰和GFLG共价连接抗肿瘤药物赋予亲疏水性,推动纳米尺度的自组装,通过EPR效应实现肿瘤部位的富集,被肿瘤细胞摄入后,GFLG被CB降解,实现药物的胞内精准释放。此外,我们为了解决PEG不利于入胞,设计了用MMP-2响应的PVGLIG连接PEG和树状大分子,当递送材料通过EPR效应在肿瘤部位富集后,PVGLIG被MMP-2降解,实现去PEG化,使递送材料更好的入胞,从而达到提高治疗效果的作用。方法1.组织蛋白酶B响应肽类树状大分子纳米药物递送系统1)N3-GFLG-GEM合成Boc-Gly-OH和H-Phe-OMe·HCl发生脱水缩合反应,得到Boc-GF-OMe,并在碱性条件下脱羧基保护得到Boc-GF-OH;Boc-Leu-OH和H-Gly-OMe·HCl发生脱水缩合反应,得到Boc-LG-OMe,并在三氟乙酸作用下脱氨基保护,得到H-LG-OMe;Boc-GF-OH和H-LG-OMe发生脱水缩合反应,得到Boc-GFLG-OMe,并脱氨基保护,得到H-GFLG-OMe;H-GFLG-OMe与对叠氮苯甲酸反应,得到N3-GFLG-OMe;脱羧基保护,得到N3-GFLG-OH,与GEM·HCl(吉西他滨盐酸盐)反应得到N3-GFLG-GEM。2)Boc-G3(Lys-Glu)-OMe合成Boc-Lys(Boc)-OH和三(2-氨乙基)胺反应,得到Boc-G1(Lys);脱氨基保护,再与Boc-Lys(Boc)-OH反应,得到Boc-G2(Lys);脱氨基保护,再与Boc-Glu(OMe)-OH反应,得到Boc-G3(Lys-Glu)-OMe。3)PEG-G3(Lys-Glu)-Boc合成Boc-G3(Lys-Glu)-OMe脱羧基保护,再与炔丙胺反应,得到Boc-G3(Lys-Glu)-Alkyne;Boc-G3(Lys-Glu)-Alkyne与N3-PEG通过Cu+催化的点击反应得到PEG-G3(Lys-Glu)-Boc。4)PEG-G3-GFLG-GEM合成PEG-G3(Lys-Glu)-Boc脱氨基保护,再与己炔酸反应,得到PEG-G3(Lys-Glu)-Alkyne;PEG-G3(Lys-Glu)-Alkyne与N3-GFLG-GEM通过Cu+催化的点击反应得到PEG-G3-GFLG-GEM。5)PEG-G3-GFLG-GEM共载DOX称取PEG-G3-GFLG-GEM和去盐酸阿霉素用DMSO溶解;将2 ml去离子水加入编号为Group 1至6的10 ml离心管中,在超声探头超声条件下滴加DMSO溶液,使PEG-G3-GFLG-GEM:DOX质量比分别为2:0、2:0.2、2:0.5、2:1、2:2、2:4,摇床孵育12 h,5000rpm离心5 min,从上清液取1.8 ml冻干,用1.8 ml去离子水复溶。6)共载纳米材料制备及表征按照PEG-G3-GFLG-GEM:DOX(阿霉素)质量比为1:1、方法同前制备共载纳米材料。用粒度电位仪测量粒径和Zeta电位,用透射电子显微镜(TEM)进行形态表征。7)载药量测定配制不同浓度的GEM·HCl和DOX·HCl标准溶液,用紫外-可见分光光度计分别在270nm和480nm测量吸光度。称取PEG-G3-GFLG-GEM和共载纳米材料,配成浓度1mg/ml溶液,分别稀释3倍和5倍测吸光度。8)药物释放将纳米共载材料用p H=5.4缓冲液溶解加入到透析膜中,放入缓冲液,37℃孵育。在不同时间点取样。设置不含木瓜蛋白酶和p H

关键词：肽类树状大分子酶响应自组装纳米尺寸药物递送系统

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仿病毒基因递送系统研究进展

中国材料进展 2015年第3期34卷 177-190,224页

作者：李硕蔡晓军李敢顾忠伟四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心四川成都610064 重庆理工大学化学化工学院重庆400054 胜利油田石油工程技术研究院修井与完井技术研究中心山东东营257000

基因治疗作为一种极富潜力、可用于替代传统化学治疗的方法，为先天遗传性疾病和严重后天获得性疾病的治疗提供了一条新途径。成功的基因治疗依赖于开发高效、低毒的多功能基因传递系统。目前的非病毒基因载体在转染效率方面低于病毒载... 详细信息

基因治疗作为一种极富潜力、可用于替代传统化学治疗的方法，为先天遗传性疾病和严重后天获得性疾病的治疗提供了一条新途径。成功的基因治疗依赖于开发高效、低毒的多功能基因传递系统。目前的非病毒基因载体在转染效率方面低于病毒载体，而通过自组装方式构建的仿病毒基因载体系统可大幅提高转染效率与生物兼容性，将为基因治疗提供更为有效的策略和方案，具有广阔的应用前景。仿病毒载体主要目标是模拟病毒蛋白衣壳包裹、运输核酸的转染方式，根据其构建模式可分为3类：环境响应型仿病毒“壳-核”结构载体系统；自组装型仿病毒载体；纳米颗粒作为组装基元组构成的仿病毒载体。综述了近年来涌现的仿病毒载体的最新研究进展，并对仿病毒研究的现状与发展趋势进行了评述。

关键词：自组装仿病毒载体基因治疗肽类树状大分子仿病毒衣壳

仿病毒纳米药物递送系统的肿瘤渗透与定点释放

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仿病毒纳米药物递送系统的肿瘤渗透与定点释放