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肢体缺血预处理预防顺铂肾毒性的单中心、前瞻性、随机对照研究

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肢体缺血预处理预防顺铂肾毒性的单中心、前瞻性、随机对照研究

作者：吴俣大连医科大学

学位级别：硕士

目的:顺铂是临床上治疗肺癌、睾丸癌、卵巢癌等实体肿瘤的一线抗癌药物,但因顺铂具有较强的肾毒性,限制了顺铂在肿瘤治疗中的使用。目前除了水化疗法,尚无有效的防治措施,严重影响患者近期或远期预后。因此,如何在不影响顺铂抗肿瘤治疗... 详细信息

目的:顺铂是临床上治疗肺癌、睾丸癌、卵巢癌等实体肿瘤的一线抗癌药物,但因顺铂具有较强的肾毒性,限制了顺铂在肿瘤治疗中的使用。目前除了水化疗法,尚无有效的防治措施,严重影响患者近期或远期预后。因此,如何在不影响顺铂抗肿瘤治疗疗效的情况下,有效预防治疗顺铂肾毒性,成为当前临床与科研共同关注和研究的一个热点问题。远程肢体缺血预处理是一种潜在的器官损伤保护程序,是机体的一种适应性反应,是一种新型、无创、经济和便于操作的方法。我们前期的动物实验已证明远程缺血预处理能够安全有效地预防顺铂所致小鼠肾损伤,且不影响顺铂的化疗疗效,但其在人体中的疗效尚不清楚。本试验主要目的是探究肢体缺血预处理预防肿瘤患者顺铂肾毒性的有效性。方法:本研究是一项前瞻性、单中心、随机对照试验研究。从2019年10月至2021年1月,计划在常州市第二人民医院筛选接受顺铂治疗的患者,采用交叉设计的方法,将患者随机分为2组（A组和B组）,计划观察2个连续的化疗周期。A组患者在第1个化疗周期进行肢体缺血预处理（LIPC）,在第2个化疗周期进行假LIPC处理,而B组则相反。LIPC操作是通过血压计袖带对患者任一上肢进行加压至200mmHg（若患者收缩压高于185mmHg,则血压计袖带充气加压至高于患者基础血压值15mmHg水平）,维持上肢缺血5分钟,再松开袖带,上肢血液再灌注5分钟,缺血与再灌注交替进行4次,整个操作过程共计40分钟。假LIPC操作是对患者任一上臂进行假性缺血4次,即血压计袖带充气膨胀至15mmHg,其余操作过程和LIPC操作一致。本实验主要终点事件为顺铂急性肾损伤的发生率。次要终点事件为每名患者用药前后血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）、血清白蛋白和血清白细胞、肾小球滤过率（e GFR）、24小时尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）和24小时尿肾损伤因子-1（Kim-1）的变化。结果:根据纳入与排除标准,试验共纳入50名患者,但在第1个化疗周期结束后,每组各有3名患者因更改了化疗方案而退出实验,共44名患者完成实验。其中在接受LIPC处理后的患者中,共有8例（18.18%）患者发生急性肾损伤,在接受假LIPC处理后的患者中,共有10例（22.72%）患者发生急性肾损伤,LIPC在降低急性肾损伤发生率方面无统计学意义（P=0.597）。与假LIPC处理比较,LIPC处理降低尿Kim-1和NGAL水平,具有统计学差异（P=0.030;P=0.047）,但SCr、BUN、e GFR、白蛋白和白细胞等指标无统计学差异（P均＞0.05）。实验过程中无不良事件发生。结论:肢体缺血预处理虽未显著降低顺铂急性肾损伤发生率,但降低了肿瘤患者使用顺铂后肾损伤生物标记物增长水平,这表明肢体缺血预处理可能能够减轻顺铂肾毒性,对肾脏起到保护作用。（该实验已于中国临床试验注册中心注册,ChiCTR1900026322）

关键词：顺铂肾毒性肢体缺血预处理

肢体缺血预处理对脊髓缺血再灌注损伤后ERK通路的影响

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肢体缺血预处理对脊髓缺血再灌注损伤后ERK通路的影响

作者：樊梦莹福建医科大学

学位级别：硕士

【目的】研究肢体缺血预处理(Limb Ischemic Preconditioning,LIP)对大鼠脊髓缺血再灌注损伤后ERK通路的影响,研究LIP脊髓保护效应的机制,为临床中脊髓缺血再灌注损害的防治提供思路。【方法】随机将90只重250-300g的雄性SD大鼠分为五... 详细信息

【目的】研究肢体缺血预处理(Limb Ischemic Preconditioning,LIP)对大鼠脊髓缺血再灌注损伤后ERK通路的影响,研究LIP脊髓保护效应的机制,为临床中脊髓缺血再灌注损害的防治提供思路。【方法】随机将90只重250-300g的雄性SD大鼠分为五个大组,分别n=18:(1)空白对照组(Sham组)(2)SCII(Spinal Cord Ischemia/reperfusion Injury,SCII)组(3)LIP+SCII组(LIP组)(4)LIP+SCII+PD98059组(PD组)(5)LIP+SCII+DMSO组(DMSO组)。根据取材时间点(2h、6h、12h)再分别随机分3个亚组,每组n=6只。其中,对照组开腹暴露腹主动脉25min后缝合,SCII组采用Zavin法(左肾动脉下方夹闭腹主动脉25分钟后开放)建立脊髓缺血/再灌注模型(SCII),LIP组在行肢体缺血预处理(橡皮筋环扎大鼠右后肢根部,阻断血流5min,开放再灌注5min,共循环3次)24h后建立SCII模型。PD组和DMSO组分别于大鼠尾静脉注射PD98059(0.2mg/kg)和DMSO溶剂(2mg/kg),20min后处理如LIP组。再灌注以后6h、8h、10h、12h分别对大鼠进行神经功能评分,采用最新改良的BBB评分法。按时间点(2h、6h、12h)的不同分别取L3-L5段脊髓。HE染色观察每组脊髓前角神经元的形态学改变;TUNEL法检测神经元的凋亡情况;免疫组化法检测脊髓中磷酸化ERK阳性细胞数表达的不同;Western Blot技术检测p-erk蛋白和总erk蛋白表达量的变化。用统计软件进行数据处理,比较各组间的差异性。【结果】1)和SCII组和PD组相比,LIP组和DMSO组每个时间点神经功能评分明显升高(p肢体缺血预处理可以减轻大鼠脊髓缺血再灌注损伤以后神经元的变性和坏死,改善再灌注后神经功能评分。2)LIP可以通过上调ERK通路的表达而提高脊髓再灌注损伤的耐受。

关键词：肢体缺血预处理脊髓再灌注损伤 ERK通路 p-erk 神经功能

肢体缺血预处理对肝硬化兔肝脏缺血再灌注损伤的影响

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肢体缺血预处理对肝硬化兔肝脏缺血再灌注损伤的影响

作者：蒋高霞南京中医药大学

学位级别：硕士

[目的]肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)是造成肝脏术后肝衰竭或肝脏移植术后移植肝脏无功能的主要原因之一。如何预防肝脏缺血再灌注损伤成为了目前研究的热点与难点,而临床肝癌切除术或者肝脏移植术患者一般都伴有肝硬化,如何预防伴有肝硬化... 详细信息

[目的]肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)是造成肝脏术后肝衰竭或肝脏移植术后移植肝脏无功能的主要原因之一。如何预防肝脏缺血再灌注损伤成为了目前研究的热点与难点,而临床肝癌切除术或者肝脏移植术患者一般都伴有肝硬化,如何预防伴有肝硬化肝脏缺血再灌注损伤更具有现实意义。本研究拟探讨术前无创的肢体缺血预处理(LIPC)对肝硬化兔肝脏缺血再灌注损伤(HIRI)的影响。[方法]1.造模及分组选取新西兰兔32只,采用500mL/L的CCl4-橄榄油溶液0.3mL/kg颈背部皮下注射法制造兔肝硬化模型。造模阶段中,因CCl4急性中毒死亡2只。造模12周后,从剩下的30只肝硬化兔中随机选2只,在全麻下开腹,并切取小块肝组织,制作病理切片,观察肝硬化病理改变,明确肝硬化兔模型成功建立。2.干预◎假手术组(sham group,S组)：开腹仅分离肝蒂、但是控制开腹时间为2.5h。(无缺血再灌注损伤处理也无保护性干预)◎缺血再灌注损伤组(ischemia/reperfusion group, I/R组)：开腹分离肝蒂,阻断入肝血流30min、开放2h。◎肝脏缺血预处理组(ischemic preconditioning group, IPC组)：开腹分离肝蒂,阻断入肝血流10min、开放10min后再次阻断入肝血流30min、开放2h。◎肢体缺血预处理组(limb ischemic preconditioning group, LIPC组)：手术前24h采用压脉;带捆扎兔单侧后肢(后肢皮肤呈紫色、股动脉搏动消失)5min、开放5min,重复3次。开腹分离肝蒂,阻断入肝血流30mmin、开放2h。3.指标检测比较各组肝硬化兔干预后血清ALT、AST改变以及肝组织中ALT、AST、MDA ET-1改变水平。比较各组实验后肝硬化兔TNF-α改变水平。[结果]1.从大体来看,IR组、IPC组、LIPC组的肝脏病理损伤程度较S组重,IPC组及LIPC组的病理改变较相似,但是与I/R组相比较,损伤均较轻。2.相对于S组,IR组、IPC组、LIPC组的兔肝脏都出现了不同程度的损伤,ALT、AST、 MDA、SOD、TNF-α、ET-1等指标都出现了不同程度的改变,IPC组、LIPC组与IR组相比损伤减轻,各项指标均存在明显差异(P0.05),两者损伤程度相似。[结论]本研究证实了肢体缺血预处理能够缓解肝硬化兔肝脏缺血再灌注损伤。目前,肢体缺血预处理的保护作用机制仍不太明确,本研究显示其机制可能与增强SOD活力、清除氧自由基、减少ET-1释放,改善肝脏的微循环、减少TNF-α释放有关。

关键词：肢体缺血预处理肝脏缺血再灌注损伤肝硬化肝脏兔

肢体缺血预处理对力竭大鼠运动时限及骨骼肌细胞损伤的作用

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肢体缺血预处理对力竭大鼠运动时限及骨骼肌细胞损伤的作用

作者：熊冰福建医科大学

学位级别：硕士

目的:通过建立SD大鼠肢体缺血预处理(LIP)模型,观察LIP对力竭大鼠游泳运动时限以及骨骼肌细胞损伤的作用,并探讨其可能的影响机制。材料与方法:健康雄性SD大鼠84只,随机分为三组:①C组(空白对照组,n=12):吸入2%七氟烷30min后苏醒,无处理... 详细信息

目的:通过建立SD大鼠肢体缺血预处理(LIP)模型,观察LIP对力竭大鼠游泳运动时限以及骨骼肌细胞损伤的作用,并探讨其可能的影响机制。材料与方法:健康雄性SD大鼠84只,随机分为三组:①C组(空白对照组,n=12):吸入2%七氟烷30min后苏醒,无处理;②E组(力竭运动组,n=36):2%七氟烷30min自然苏醒后24h,给自身体重的5%负重持续游泳致力竭;③LE组(肢体缺血预处理+力竭运动组,n=36):吸入2%七氟烷30min,期间大鼠右后肢根部行止血带捆扎阻断下肢血流,阻断5min/再灌注5min共3个循环建立LIP,自然苏醒后24h处理同E组。E组和LE组再分三个亚组(E1、E2、E3和LE1、LE2、LE3,均n=12),分别游泳至1h、2h、力竭,到时点处死取材。观察E组和LE组大鼠游泳至力竭的极限运动时间;各组眼球取血,采用黄嘌呤氧化酶法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)活性,硫代巴比妥酸法检测丙二醛(MDA)含量,肌酸激酶显色法检测肌酸激酶(CK)含量,乳酸氧化酶法测定乳酸(LAC)水平,比色法测定乳酸脱氢酶(LDH)活性。并取右后肢腓肠肌组织行HE染色光镜病理分析骨骼肌损伤程度。结果:①成功建立持续游泳力竭模型和LIP模型。②LE组大鼠的力竭极限运动时间较E组长,增加幅度为17.97%(pC组>E组,随游泳时间延长,LE组和E组呈下降趋势,而相对亚组间两两比较有统计学意义(pLE组>C组,随游泳时间延长,LE组和E组呈上升趋势,游泳1h后两亚组比较有统计学意义(pLE组>C组,随游泳时间延长,LE组和E组呈上升趋势,游泳1h后两亚组比较有统计学意义(pLE组>C组,随游泳时间延长,LE组和E组呈上升趋势,游泳2h后两亚组比较有统计学意义(pE组>C组,随游泳时间延长,LE组和E组呈下降趋势,相对亚组间两两比较无统计学意义(p>0.05);⑧腓肠肌HE染色病理光镜检查发现:E组游泳运动后1h肌纤维轻微变形,部分位置出现肌纤维断裂,肌膜尚清晰,随游泳时间延长,肌纤维损伤进一步加重,肌纤维变形,局部坏死,肌膜不清晰,炎症反应和局灶坏死加重,炎症细胞浸润,以力竭为显著。LE各组的病变较E组减轻,LE组和E组光镜观察评分均显著高于C组,但相较于E组,LE组的评分较低(p肢体持续缺血5min/再灌注5min,共3个循环成功建立LIP模型。②LIP措施后24h可以延长大鼠力竭运动时间,提高运动耐力,推迟的游泳疲劳时间。③LIP措施后24h,可减轻力竭致骨骼肌细胞损伤,保护时限以游泳运动1h为宜。④LIP的保护机制考虑主要与通过提高动物抗氧化能力,消除氧自由基有关,稳定胞内各种酶的功能,减少自由基对细胞膜的攻击而减轻骨骼肌损伤进而缓解疲劳程度有关。

关键词：肢体缺血预处理力竭大鼠运动时限骨骼肌

母体肢体缺血预处理对宫内窘迫胎鼠复氧后海马神经元线粒体结构和功能的影响

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中国病理生理杂志 2015年第6期31卷 1120-1124页

作者：卢欢郑晓春陈小琳吴希珠郑官林福建省妇幼保健院麻醉科福建医科大学省立临床学院福建省立医院麻醉科福建福州350001

目的:探索母体肢体缺血预处理(LIP)对宫内窘迫胎鼠复氧后海马神经元线粒体结构和功能的影响。方法:将孕20 d的40只SD大鼠随机分为假手术组(S组)、LIP对照组、胎鼠宫内窘迫组(FD组)和LIP+FD组。通过实验设计建立胎鼠宫内窘迫模型,观察各... 详细信息

目的:探索母体肢体缺血预处理(LIP)对宫内窘迫胎鼠复氧后海马神经元线粒体结构和功能的影响。方法:将孕20 d的40只SD大鼠随机分为假手术组(S组)、LIP对照组、胎鼠宫内窘迫组(FD组)和LIP+FD组。通过实验设计建立胎鼠宫内窘迫模型,观察各组胎鼠海马CA1区线粒体超微结构的变化;检测海马线粒体跨膜电位变化;测定海马组织活性氧簇(ROS)、三磷酸腺苷(ATP)、丙二醛(MDA)含量及锰-超氧化物歧化酶(MnSOD)活性变化。结果:(1)与S组比较,FD组和LIP+FD组电镜下观察胎鼠海马CA1区线粒体呈不同程度破坏,线粒体膜电位下降,ATP含量和Mn-SOD活性降低,ROS和MDA含量增加(P肢体缺血预处理对宫内窘迫胎鼠复氧后海马神经元线粒体功能具有保护作用。

关键词：肢体缺血预处理胎儿缺氧/复氧损伤线粒体

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一种大鼠肢体缺血预处理模型的建立

中华显微外科杂志 2016年第3期39卷 276-278页

作者：李飞皮艳娜赵阳张梦珍靳三庆中山大学附属第六医院麻醉科广州510655 广东省人民医院(广东省医学科学院)医学研究部

目的探索一种简便、可靠的大鼠肢体缺血预处理模型的建立方法。方法取20只8～10周雄性sD大鼠，随机分为A、B两组（每组10只）。A组：在超声多普勒监测下，逐渐拉紧环绕大鼠后肢根部的血管吊带至完全阻断股动脉血流，记录此时血管吊带两... 详细信息

目的探索一种简便、可靠的大鼠肢体缺血预处理模型的建立方法。方法取20只8～10周雄性sD大鼠，随机分为A、B两组（每组10只）。A组：在超声多普勒监测下，逐渐拉紧环绕大鼠后肢根部的血管吊带至完全阻断股动脉血流，记录此时血管吊带两端的拉力值，并计算此拉力的99％参考值范围上限，作为血管吊带阻断大鼠股动脉血流所需拉力值F；B组：在激光多普勒血流成像仪下验证用A组得到的拉力值F捆扎大鼠后肢根部能否完全阻断B组大鼠后肢血流灌注。结果血管吊带阻断A组大鼠股动脉血流的拉力平均值为（2．40±0．34）N，计算出其99％参考值范围上限为3．3N，故取F值为3．3N；以3．3N的拉力捆扎B组大鼠后肢根部，所有大鼠的处理侧后肢血流灌注均被完全阻断。结论在环绕大鼠后肢根部的血管吊带两端施加3．3N的拉力能够简便、可靠地阻断8—10周sD雄性大鼠后肢血流，从而可以建立大鼠后肢缺血预处理模型。

关键词：肢体缺血预处理拉力阻断法拉力值动物模型可靠性

60例无创肢体缺血预处理与后处理对心肌的保护作用

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重庆医学 2012年第10期41卷 951-953页

作者：张春曦黄达德罗兆榴谢健将广东省广州市第一人民医院心胸外科 510180

目的探讨无创肢体缺血预处理(NILIPC)和无创肢体缺血后处理(NILIPostC)联合应用对体外循环心脏手术中心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。方法 60例风湿性心脏病拟行机械瓣膜置换者随机分为1、2、3组和对照组,每组15例。1组在主动脉阻断前1... 详细信息

目的探讨无创肢体缺血预处理(NILIPC)和无创肢体缺血后处理(NILIPostC)联合应用对体外循环心脏手术中心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。方法 60例风湿性心脏病拟行机械瓣膜置换者随机分为1、2、3组和对照组,每组15例。1组在主动脉阻断前10min右下肢实施NILIPC;2组在主动脉开放前10min右下肢实施NILIPostC;3组在主动脉阻断前10min右下肢实施NILIPC,主动脉开放前10min左下肢实施NILIPostC;对照组不施加肢体缺血处理。全组患者于手术前,阻断时,开放时,开放后3、12、24、72h检测肌钙蛋白I(cTnI)和心肌酶肌酸酶同工酶(CK-MB)的血清浓度。结果主动脉开放后四组患者CK-MB和cTnI血清浓度逐步上升,至12h达峰值,之后逐渐下降,其中对照组上升幅度最大,3组上升幅度最小,并于72h率先降至术前水平;主动脉开放后3、12、24、72h,3组与对照组对应时点的CK-MB和cTnI血清浓度比较差异有统计学意义(P0.05),但4个时点的平均值明显低于1、2组。结论 NILIPC和NILIPostC联合应用可产生加强的心肌保护作用。

关键词：肢体缺血预处理肢体缺血后处理无创再灌注损伤心肌保护

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远端肢体缺血预处理脑保护作用机制研究进展

中风与神经疾病杂志 2017年第5期34卷 469-471页

作者：万雅琦吴世政青海大学医学院青海西宁810000 青海省人民医院神经内科青海西宁810000

远端肢体缺血预处理（remote limb ischemic precondition-ing，LRP，RLIP）是指通过间断的非致死量的远端肢体缺血刺激来诱导大脑的缺血耐受，从而在后期脑缺血事件中尽可能的保护神经元，减少神经细胞凋亡及坏死，减轻脑水肿，改善预... 详细信息

远端肢体缺血预处理（remote limb ischemic precondition-ing，LRP，RLIP）是指通过间断的非致死量的远端肢体缺血刺激来诱导大脑的缺血耐受，从而在后期脑缺血事件中尽可能的保护神经元，减少神经细胞凋亡及坏死，减轻脑水肿，改善预后的一种干预措施早在1945年时，便已经有科学家提出缺氧耐受的理论.

关键词：肢体缺血预处理脑保护作用机制远端神经细胞凋亡保护神经元缺血耐受缺血事件干预措施

肢体缺血预处理对脑缺血再灌注大鼠海马内源性神经干细胞增殖的影响

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中西医结合心脑血管病杂志 2015年第12期13卷 1384-1386页

作者：李娜李光来张晓敏薛国芳李满冯鹏山西医科大学太原030001 山西医科大学第二临床医学院

目的研究肢体缺血预处理(LIP)对脑缺血再灌注不同时间点大鼠海马内源性神经干细胞增殖的影响。方法 72只健康雄性SD大鼠,随机分为假手术组24只、缺血再灌注组(MCAO组)24只、肢体缺血预处理组(LIP组)24只,MCAO组和LIP组根据再灌注时间的... 详细信息

目的研究肢体缺血预处理(LIP)对脑缺血再灌注不同时间点大鼠海马内源性神经干细胞增殖的影响。方法 72只健康雄性SD大鼠,随机分为假手术组24只、缺血再灌注组(MCAO组)24只、肢体缺血预处理组(LIP组)24只,MCAO组和LIP组根据再灌注时间的不同,分为3d、7d、14d、21d组,每组6只。于各相应时间点观察各组大鼠并进行神经功能评分,免疫组织化学方法观察神经干细胞的增殖情况。结果 LIP组各时间点大鼠神经功能评分较MCAO组减低(P肢体缺血预处理可以改善脑缺血再灌注大鼠的神经功能缺损症状,并且可激活脑缺血再灌注后内源性神经干细胞的增殖,在脑缺血再灌注损伤中具有一定的保护作用。

关键词：肢体缺血预处理脑缺血再灌注神经干细胞