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肢体缺血预处理预防顺铂肾毒性的单中心、前瞻性、随机对照研究

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肢体缺血预处理预防顺铂肾毒性的单中心、前瞻性、随机对照研究

作者：吴俣大连医科大学

学位级别：硕士

目的:顺铂是临床上治疗肺癌、睾丸癌、卵巢癌等实体肿瘤的一线抗癌药物,但因顺铂具有较强的肾毒性,限制了顺铂在肿瘤治疗中的使用。目前除了水化疗法,尚无有效的防治措施,严重影响患者近期或远期预后。因此,如何在不影响顺铂抗肿瘤治疗... 详细信息

目的:顺铂是临床上治疗肺癌、睾丸癌、卵巢癌等实体肿瘤的一线抗癌药物,但因顺铂具有较强的肾毒性,限制了顺铂在肿瘤治疗中的使用。目前除了水化疗法,尚无有效的防治措施,严重影响患者近期或远期预后。因此,如何在不影响顺铂抗肿瘤治疗疗效的情况下,有效预防治疗顺铂肾毒性,成为当前临床与科研共同关注和研究的一个热点问题。远程肢体缺血预处理是一种潜在的器官损伤保护程序,是机体的一种适应性反应,是一种新型、无创、经济和便于操作的方法。我们前期的动物实验已证明远程缺血预处理能够安全有效地预防顺铂所致小鼠肾损伤,且不影响顺铂的化疗疗效,但其在人体中的疗效尚不清楚。本试验主要目的是探究肢体缺血预处理预防肿瘤患者顺铂肾毒性的有效性。方法:本研究是一项前瞻性、单中心、随机对照试验研究。从2019年10月至2021年1月,计划在常州市第二人民医院筛选接受顺铂治疗的患者,采用交叉设计的方法,将患者随机分为2组（A组和B组）,计划观察2个连续的化疗周期。A组患者在第1个化疗周期进行肢体缺血预处理（LIPC）,在第2个化疗周期进行假LIPC处理,而B组则相反。LIPC操作是通过血压计袖带对患者任一上肢进行加压至200mmHg（若患者收缩压高于185mmHg,则血压计袖带充气加压至高于患者基础血压值15mmHg水平）,维持上肢缺血5分钟,再松开袖带,上肢血液再灌注5分钟,缺血与再灌注交替进行4次,整个操作过程共计40分钟。假LIPC操作是对患者任一上臂进行假性缺血4次,即血压计袖带充气膨胀至15mmHg,其余操作过程和LIPC操作一致。本实验主要终点事件为顺铂急性肾损伤的发生率。次要终点事件为每名患者用药前后血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）、血清白蛋白和血清白细胞、肾小球滤过率（e GFR）、24小时尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）和24小时尿肾损伤因子-1（Kim-1）的变化。结果:根据纳入与排除标准,试验共纳入50名患者,但在第1个化疗周期结束后,每组各有3名患者因更改了化疗方案而退出实验,共44名患者完成实验。其中在接受LIPC处理后的患者中,共有8例（18.18%）患者发生急性肾损伤,在接受假LIPC处理后的患者中,共有10例（22.72%）患者发生急性肾损伤,LIPC在降低急性肾损伤发生率方面无统计学意义（P=0.597）。与假LIPC处理比较,LIPC处理降低尿Kim-1和NGAL水平,具有统计学差异（P=0.030;P=0.047）,但SCr、BUN、e GFR、白蛋白和白细胞等指标无统计学差异（P均＞0.05）。实验过程中无不良事件发生。结论:肢体缺血预处理虽未显著降低顺铂急性肾损伤发生率,但降低了肿瘤患者使用顺铂后肾损伤生物标记物增长水平,这表明肢体缺血预处理可能能够减轻顺铂肾毒性,对肾脏起到保护作用。（该实验已于中国临床试验注册中心注册,ChiCTR1900026322）

关键词：顺铂肾毒性肢体缺血预处理

肢体缺血预处理对择期冠脉支架置入术中患者心脏保护作用的Meta分析

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中国循证医学杂志 2017年第1期17卷 87-93页

作者：马光王国良刘朋薛永亮滕伟惠学志河南大学第一附属医院河南开封475001

目的系统评价肢体缺血预处理减轻择期冠脉支架置入(PCI)患者心脏缺血-再灌注损伤的价值。方法计算机检索Pub Med、EMbase、The Cochrane Library(2015年6期)、Wan Fang Data、CBM和CNKI数据库,查找PCI术前采用肢体缺血预处理的随机对照... 详细信息

目的系统评价肢体缺血预处理减轻择期冠脉支架置入(PCI)患者心脏缺血-再灌注损伤的价值。方法计算机检索Pub Med、EMbase、The Cochrane Library(2015年6期)、Wan Fang Data、CBM和CNKI数据库,查找PCI术前采用肢体缺血预处理的随机对照试验(RCT),检索时限均从建库至2015年6月。由2位评价员按纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据并评价纳入研究的偏倚风险后,采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入9个RCT,包括1 099例患者。Meta分析结果显示:肢体缺血预处理组肌钙蛋白I/T水平与对照组差异无统计学意义[SMD=–0.24,95%CI(–0.63,0.16),P=0.24],对应用3×5/5分钟方案的研究进行敏感性分析,也显示肢体缺血预处理组的肌钙蛋白水平与对照组差异无统计学意义[SMD=–0.16,95%CI(–0.36,0.04),P=0.12]。另外,与对照组比较,肢体缺血预处理组PCI后心肌梗死的发生率[RD=–0.14,95%CI(–0.20,–0.08),P肢体缺血预处理可以降低择期PCI术后心肌梗死的发生率以及PCI过程中的S-T段升高的发生率。受纳入研究数量和质量限制,上述结论仍需开展更多高质量的RCT加以验证。

关键词：肢体缺血预处理择期PCI Meta分析系统评价随机对照试验

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肢体缺血预处理的研究进展

中国老年学杂志 2016年第11期36卷 2793-2795页

作者：王芳袁强孙晓彩河北医科大学病理生理学教研室河北石家庄050017

缺血性脑病严重威胁着人类的生命健康,具有高发病率、高死亡率及高致残率等特点。传统的方法有改善血流状态、药物治疗、手术介入及中医中药等。然而,即使缺血后恢复了血液供应,受损的神经元也难以再生,给患者带来了严重的后遗症。如何... 详细信息

缺血性脑病严重威胁着人类的生命健康,具有高发病率、高死亡率及高致残率等特点。传统的方法有改善血流状态、药物治疗、手术介入及中医中药等。然而,即使缺血后恢复了血液供应,受损的神经元也难以再生,给患者带来了严重的后遗症。如何提高神经元对缺血性损害的抵抗能力,使其在蒙受较严重的缺血时减轻损伤、保持存活,以保证恢复血液供应后这些神经元仍具有正常的功能,是医务人员面临的严峻问题。

关键词：肢体缺血预处理缺血再灌注损伤脑缺血耐受

肢体缺血预处理对大鼠海马CA3区和齿状回区p38 MAPK和HSP 70表达的影响

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中国应用生理学杂志 2013年第1期29卷 30-34页

作者：孙晓彩李文斌赵丽贾会贤王芳张敏李淑琴河北医科大学病理生理学教研室河北省医学生物技术实验室石家庄050017 河北省公安厅石家庄050000

目的:观察肢体缺血预处理(LIP)后大鼠海马CA3区和齿状回区(DG)p38MAPK和HSP70的表达,以进一步探讨CA3区和DG区的缺血耐受机制。方法:96只Wistar大鼠随机分为sham组和LIP组,LIP组进一步分为LIP6 h、LIP 12h、LIP1 d、LIP2d、LIP3 d、LIP4... 详细信息

目的:观察肢体缺血预处理(LIP)后大鼠海马CA3区和齿状回区(DG)p38MAPK和HSP70的表达,以进一步探讨CA3区和DG区的缺血耐受机制。方法:96只Wistar大鼠随机分为sham组和LIP组,LIP组进一步分为LIP6 h、LIP 12h、LIP1 d、LIP2d、LIP3 d、LIP4d和LIP5 d亚组。方法:应用免疫组织化学和Western blot方法观察大鼠海马CA3区及DG区p38MAPK和HSP70的表达。结果:免疫组化及Western blot结果显示,与sham组相比,LIP后大鼠海马CA3区及DG区p-p38MAPK及HSP70的表达呈现出动态的变化,其中p-p38MAPK的表达于LIP后1 d明显增加、3 d达到高峰,LIP后4 d逐渐下降;HSP 70的表达则于LIP后2 d明显增加、3 d达到高峰,LIP后4 d逐渐下降。结论:LIP上调了大鼠海马CA3区和DG区p38MAPK和HSP70的表达。

关键词：肢体缺血预处理 p38 MAPK HSP 70 海马

肢体缺血预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠自噬的影响

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中风与神经疾病杂志 2017年第3期34卷 234-237页

作者：冷光朋刘开祥李浩廖小明安祥李偲杨阳桂林医学院附属医院神经内科广西桂林541000 桂林医学院附属第二医院神经内科广西桂林541100

目的探讨肢体缺血预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠自噬的影响。方法将60只Wistar大鼠随机分为假手术组(Sham组)、缺血再灌注组(I/R组)、肢体缺血预处理组(LIPC组)、3-甲基嘌呤组(3-MA组),每组15只。制作脑缺血再灌注、肢体缺血预处理及3-M... 详细信息

目的探讨肢体缺血预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠自噬的影响。方法将60只Wistar大鼠随机分为假手术组(Sham组)、缺血再灌注组(I/R组)、肢体缺血预处理组(LIPC组)、3-甲基嘌呤组(3-MA组),每组15只。制作脑缺血再灌注、肢体缺血预处理及3-MA干预大鼠模型,在脑缺血2 h再灌注24 h后进行神经功能缺陷评分和脑梗死体积测定,HE染色观察细胞形态学改变,Western Bloting法检测自噬相关蛋白Beclin-1、Cathepsin B的表达。结果与I/R组比较,LIPC组神经功能缺陷评分降低(P缺血再灌注损伤大脑具有保护作用,其机制可能与减弱自噬水平有关。

关键词：脑缺血肢体缺血预处理自噬 Beclin-1 Cathepsin B

肢体缺血预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠自噬的影响

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肢体缺血预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠自噬的影响

作者：冷光朋桂林医学院

学位级别：硕士

目的:急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke,AIS)是一种复杂的多因素疾病,传统的治疗手段是恢复缺血区的血流灌注,但是这种方法会引起缺血再灌注损伤(IRI)。在这种情况下,需要对新的神经保护措施进行探索。肢体缺血预处理(limb ische... 详细信息

目的:急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke,AIS)是一种复杂的多因素疾病,传统的治疗手段是恢复缺血区的血流灌注,但是这种方法会引起缺血再灌注损伤(IRI)。在这种情况下,需要对新的神经保护措施进行探索。肢体缺血预处理(limb ischemic preconditioning,LIPC),是指预先对肢体进行反复短暂的缺血再灌注处理,激发机体的内源性保护机制,从而对远隔缺血器官产生保护作用。但是关于LIPC的作用机制至今尚未完全明确,特别是自噬在其中的作用机制。方法:将60只Wistar大鼠按随机原则分为假手术组(Sham组)、缺血再灌注组(I/R组)、肢体缺血预处理组(LIPC组)、3-甲基嘌呤组(3-MA组),每组15只。制作脑缺血再灌注、LIPC及3-MA干预大鼠模型,在脑缺血2h再灌注24h后进行神经功能缺陷评分和脑梗死体积测定,HE染色观察细胞形态学改变,Western Bloting法检测自噬相关蛋白Beclin-1、Cathepsin B的表达。结果:1、神经功能缺陷评分:Sham组反应灵敏,无神经功能障碍,与Sham组比较,I/R组,LIPC组,3-MA组均出现程度不同的神经功能障碍(P0.05)。2、脑梗死体积测定:TTC染色后,肉眼观Sham组脑组织呈红色,无脑梗死。与Sham组比较,I/R组,LIPC组,3-MA组均出现程度不同的脑梗死(P缺血性改变,胞质为深红染,细胞缩小变形,胞核固缩,胞质内尼氏小体消失(P缺血再灌注后各组自噬相关蛋白Beclin-1、Cathepsin B的表达:与Sham组比较,I/R组Beclin-1、Cathepsin B的蛋白表达明显增强(P<0.05);与I/R组比较,LIPC组Beclin-1、Cathepsin B的蛋白表达明显减弱(P<0.05);与LIPC组比较,3-MA组Beclin-1、Cathepsin B蛋白表达减弱(P<0.05)。结论:(1)I/R能够激活自噬,造成脑组织的损伤。(2)LIPC可能通过逆转自噬相关蛋白Beclin-1、Cathepsin B的过高表达,对IRI大鼠发挥保护作用。(3)自噬抑制剂3-MA能够增强LIPC的脑保护作用。

关键词：脑缺血肢体缺血预处理自噬 Beclin-1 Cathepsin B

自由基在肢体缺血预处理诱导的大鼠脑缺血耐受中的作用

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中国病理生理杂志 2023年第4期39卷 599-607页

作者：冯荣芳袁强张晓李淑琴孙晓彩河北医科大学病理生理学研究室河北石家庄050017 河北省人民医院神经内科河北石家庄050051

目的:我们前期的研究证实,肢体缺血预处理(limb ischemic preconditioning,LIP)能够诱导大鼠的脑缺血耐受,并且p38 MAPK和ERK在其中发挥了重要的神经保护作用。本研究旨在探讨自由基是否参与LIP诱导的大鼠脑缺血耐受和p38 MAPK和ERK表... 详细信息

目的:我们前期的研究证实,肢体缺血预处理(limb ischemic preconditioning,LIP)能够诱导大鼠的脑缺血耐受,并且p38 MAPK和ERK在其中发挥了重要的神经保护作用。本研究旨在探讨自由基是否参与LIP诱导的大鼠脑缺血耐受和p38 MAPK和ERK表达的上调。方法:128只永久凝闭双侧椎动脉的Wistar大鼠,随机分为假手术(sham)组(n=16)、全脑缺血(cerebral ischemia,CI)组(n=16)、LIP+CI组(n=16)、DMTU(自由基清除剂)+LIP+CI组(n=64)和DMTU+sham组(n=16)。各组6只大鼠于末次手术后7 d取材,硫堇染色观察海马CA1区锥体神经元迟发性死亡(delayed neuronal death,DND)情况;另外10只大鼠应用免疫组织化学和Western blot观察海马CA1区p38 MAPK和ERK的表达。结果:致死性全脑缺血引起大鼠海马CA1区出现明显的DND。然而,LIP明显逆转了上述损伤性变化:与CI组比较,CA1区组织学分级降低、神经元密度增加(P缺血大鼠海马CA1区p38 MAPK和ERK表达的上调作用(P<0.01)。结论:自由基参与了LIP诱导的大鼠脑保护作用和p38 MAPK和ERK表达的上调。

关键词：自由基肢体缺血预处理脑缺血耐受 p38 MAPK信号通路 ERK信号通路

肢体缺血预处理脑保护作用及上调p38 MAPK和ERK的神经—体液机制

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肢体缺血预处理脑保护作用及上调p38 MAPK和ERK的神经—体液机制

作者：武勇娟河北医科大学

学位级别：硕士

目的:现如今,缺血性脑血管疾病因其高发病性、高危害性、低治疗性等特点已成为社会关注的焦点。多年来,大量学者为脑缺血-再灌注损伤的研究付出很多精力。但是,如何改变对缺血性损害抵抗力极低的脑神经元对缺血的耐受性,使其在经受缺血... 详细信息

目的:现如今,缺血性脑血管疾病因其高发病性、高危害性、低治疗性等特点已成为社会关注的焦点。多年来,大量学者为脑缺血-再灌注损伤的研究付出很多精力。但是,如何改变对缺血性损害抵抗力极低的脑神经元对缺血的耐受性,使其在经受缺血-再灌注损伤后仍具有正常的生理功能,一直仍是这类疾病研究上的难题。在两侧股动脉进行反复3次短暂夹闭和再灌注的缺血预处理的研究中,我们发现脑缺血-再灌注导致的大鼠海马CA1区锥体神经元细胞的延迟性死亡和凋亡可被肢体缺血预处理(limb ischemic preconditioning,LIP)通过上调p38 mitogen-activated protein kinase(p38 MAPK)和extracellular signal-regulated kinases(ERK)的表达明显减弱,脑缺血的耐受能力也因此提高,从而证实了LIP对脑的保护作用。但是,缺血预处理的肢体与缺血损伤的大脑之间相距甚远,这种内源性保护性信号是如何被LIP启动、作用于脑,并使海马CA1区p38 MAPK和ERK的表达上调,此中的机制尚不完全明确。我们在进一步的研究中发现,LIP前切断两侧股神经和/或坐骨神经可部分消除LIP对脑缺血的保护效应,并逆转LIP对p38MAPK和ERK的上调作用;此外,国外学者Bolte、Malhotra等在研究中也发现缺血预处理是通过某种神经通路的激活发挥了对远隔器官的保护效应。这些实验结果均提示,远隔器官缺血预处理的保护作用有神经途径的参与。此外,研究者也证实了缺血耐受中体液途径的作用,例如:LIP的脊髓保护作用可因静脉内提前实施自由基清除剂二甲基硫脲(N,N’-dimethylthiourea,DMTU)而逆转;Montero等报道,缺血再灌注引起的心肌损伤可因静脉注射腺苷而减轻;Kingma等发现运用自主神经节阻断剂六烃季铵及手术切除心外神经并不会消除肾动脉缺血预处理对心肌的保护作用。Lim等在鼠心肌缺血模型实验中,发现阻断股静脉或同时切断股神经和坐骨神经后均可消除肢体缺血预处理对心肌的保护作用,而分别切断股神经和坐骨神经只是部分消除了其保护作用,表明肢体缺血预处理对心肌的保护作用有神经-体液机制的参与。我们近期的研究也证实,分别或联合切断大鼠股神经和坐骨神经均能不同程度地消除LIP的脑保护作用,并下调海马CA1区p38 MAPK和ERK的表达;大鼠股静脉提前应用自由基清除剂DMTU或腺苷A1受体拮抗剂环戊基二丙基黄嘌呤(1,3-dipropyl-8-cyclopentylxanthine,DPCPX)均能不同程度地抑制LIP的脑保护作用,并下调海马CA1区p38 MAPK和ERK的表达;而LIP的脑保护作用和海马CA1区p38 MAPK和ERK的上调可通过股静脉提前应用腺苷(adenosine,Ade)模拟。这些研究结果分别从神经、体液途径两个方面探讨了LIP脑保护作用的机制。那么LIP是否也能通过神经-体液联合机制产生脑保护作用、并影响p38 MAPK和ERK的表达呢?基于此,本课题的研究目的在于:探讨股神经、坐骨神经、自由基、腺苷在LIP脑保护作用及上调海马CA1区p38 MAPK和ERK表达中的协同作用,以观察神经-体液通路在LIP脑保护中的作用,从而进一步明确肢体缺血预处理发挥脑保护作用及上调p38 MAPK和ERK的机制,为提高神经元缺血耐受性提供更充实有力的依据,为预防与治疗缺血性脑血管病开辟更广阔的天地。方法:选用健康雄性Wistar大鼠(25000g)464只,随机分为2部分:(1)股神经、坐骨神经及自由基在LIP诱导的脑缺血耐受中的协同作用;(2)股神经、坐骨神经及腺苷在LIP诱导的脑缺血耐受中的协同作用。1股神经、坐骨神经及自由基在LIP诱导的脑缺血耐受中的协同作用(1)sham组(n=16):仅表露两侧颈总动脉,但不夹闭;(2)全脑缺血(brain ischemia,BI)组(n=16):夹闭两侧颈总动脉8 min,随即恢复血液供应;(3)LIP+BI组(n=16):夹闭两侧股动脉10 min、再灌注10 min、反复3次作为LIP,再即刻进行BI组操作;(4)股神经横断(femoral nerve transection,FNT)+LIP+BI组(n=16):LIP前横断两侧股神经,LIP后即刻进行BI组操作;(5)坐骨神经横断(sciatic nerve transection,SNT)+LIP+BI组(n=16):LIP前横断两侧坐骨神经,LIP后即刻进行BI组操作;(6)FNT+SNT+LIP+BI组(n=16):LIP前联合横断两侧股神经及坐骨神经,LIP后即刻进行BI组操作;(7)DMTU+LIP+BI组(n=16):股静脉内注射DMTU(500 mg/kg),1 h后随即给予LIP,再即刻进行BI组操作;(8)DMTU+FNT+LIP+BI组(n=16)

关键词：肢体缺血预处理 p38MAPK ERK 股神经坐骨神经 DMTU DPCPX 腺苷

肢体缺血预处理对大鼠脑缺血后海马的保护作用机制研究进展

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山东医药 2015年第47期55卷 101-104页

作者：梁辰初海平王福文山东省医学科学院药物研究所济南250062 济南大学.山东省医学科学院医学与生命科学学院山东省罕少见病重点实验室

缺血性脑血管疾病时海马损伤最为严重,肢体缺血预处理可以积极地缓解脑缺血引起的海马损伤,主要通过抑制自由基毒性、抑制炎症反应、介导信号传导通路、诱导基因表达等机制发挥保护作用,亦能通过促进热休克蛋白Hsp70表达和干细胞的增殖... 详细信息

缺血性脑血管疾病时海马损伤最为严重,肢体缺血预处理可以积极地缓解脑缺血引起的海马损伤,主要通过抑制自由基毒性、抑制炎症反应、介导信号传导通路、诱导基因表达等机制发挥保护作用,亦能通过促进热休克蛋白Hsp70表达和干细胞的增殖,以及激活阿片受体和线粒体ATP敏感性钾通道减轻海马损伤。

关键词：肢体缺血预处理缺血性脑血管疾病脑缺血海马损伤