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化工学报 2020年第8期71卷 3797-3806,F0002页

作者：温霜巨晓洁谢锐汪伟刘壮褚良银四川大学化学工程学院四川成都610065 四川大学高分子材料工程国家重点实验室四川成都610065

利用毛细管共挤出技术结合静电吸附和仿生硅化的方法,制备了海藻酸钙-壳聚糖/精蛋白/二氧化硅(ACPSi)复合微胶囊。ACPSi复合微胶囊的平均粒径约3.18 mm,单分散性好,囊壁最外层的二氧化硅层可抑制其在肠液pH环境中的溶胀,增强囊的机械稳... 详细信息

利用毛细管共挤出技术结合静电吸附和仿生硅化的方法,制备了海藻酸钙-壳聚糖/精蛋白/二氧化硅(ACPSi)复合微胶囊。ACPSi复合微胶囊的平均粒径约3.18 mm,单分散性好,囊壁最外层的二氧化硅层可抑制其在肠液pH环境中的溶胀,增强囊的机械稳定性。将羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)肠溶微球作为释药"微阀门",嵌入囊壁可以更好地控制微胶囊的释药行为。以吲哚美辛为模型药物,当药物浓度为22.5 mg/ml时,ACPSi载药微胶囊在pH 2.5模拟胃液中3 h时累计释药率仅为0.33%,而转移至pH 6.8模拟肠液中19 h时累计释药率为77.78%;囊壁嵌入HPMCP微球后,22 h时累计释药率可提高约4%。因此,该复合微胶囊具有良好的肠靶向作用和控释特性,作为口服肠靶向缓控释制剂具有良好的应用前景。

关键词：微胶囊肠靶向控制释放海藻酸钙微流体学药物传质

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CSK和DEX修饰的粘液穿透和肠靶向性艾塞那肽纳米粒的制备与评价

CSK和DEX修饰的粘液穿透和肠靶向性艾塞那肽纳米粒的制备与评价

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作者：宋义娜烟台大学

学位级别：硕士

蛋白和多肽类药物是药用生物活性大分子,与体内正常生理物质十分接近,因此其进行口服用药具有独特的生物活性和较少的副作用;尤其对于一些慢性疾病的治疗,但是其口服给药递送系统生物利用度低的问题亟待解决。因此,能够提高多肽类药物... 详细信息

蛋白和多肽类药物是药用生物活性大分子,与体内正常生理物质十分接近,因此其进行口服用药具有独特的生物活性和较少的副作用;尤其对于一些慢性疾病的治疗,但是其口服给药递送系统生物利用度低的问题亟待解决。因此,能够提高多肽类药物口服生物利用度的主动靶向纳米递药载体的研究引起了科研人员的广泛兴趣,成为现代药剂学研究的热点。艾塞那肽是一种II型糖尿病治疗药物,可以帮助患者同时控制血糖和体重。艾塞那肽与人胰高血糖素样肽(GLP)-1有53%的同源性,当血糖水平高于正常时,可降低血糖浓度。艾塞那肽通过促进胰腺β细胞增殖,抑制细胞凋亡,促进胰岛素分泌,并通过减少胰高血糖素的分泌有效控制血糖水平。目前还没有任何艾塞那肽口服制剂上市。本课题中,我们设计合成具有粘液穿透和肠靶向多功能化纳米载体材料CSK-葡聚糖-聚(乳酸-乙醇酸)(CSK-DEX-PLGA),并以此为材料模型构建艾塞那肽-Zn复合物纳米载药口服递送系统,旨在解决艾塞那肽口服给药生物利用度低的问题。利用DEX的正电性中和PLGA的负电性,使纳米粒整体呈近似电中性,利于黏液层的穿透;CSK进一步对DEX-PLGA进行功能化修饰,使到达肠组织的CSK-DEX-PLGA-NPs(CDPs)易借助于CSK与杯状细胞的亲和性,提高跨膜转运效率。本研究的主要内容有艾塞那肽CDPs的制备及表征,体内外靶向性相关评价以及药代药效学相关评价,为建立高效、安全的口服多肽给药递送系统提供一定的实验和理论依据。主要研究内容与结论如下:1.嵌段聚合物CSK-DEX-PLGA的合成以CSK、DEX和PLGA为原料,利用葡聚糖末端葡萄糖分子异构化(开环)产生的醛基,与己二胺反应生成席夫碱(亚胺)并转化为稳定结构胺;然后,PLGA的-COOH端与琥珀酰亚胺发生反应,得到活化PLGA(PLGA-NHS);最后,PLGA的-COOH与胺化DEX的-NH反应生成酰胺键。CSK的-COOH端用己二胺活化,然后与DEX-PLGA共聚物DEX端的-OH通过酰胺键连接,制备得到CSK-DEX-PLGA。采用核磁氢谱和GPC对合成材料进行表征,并用HPLC检测其反应进程。分析结果表明所制备的聚合物为CSK-DEX-PLGA。2.纳米粒的制备与体外表征采用S/O/W复乳法制备纳米粒,以粒径、PI值、包封率、载药量为评价指标,并通过单因素考察确定最优处方及工艺为:初乳超声功率300 w,初乳超声时间30 s,外水相体积4 mL,外水相PVA浓度为3%(w/v),聚合物浓度为20 mg/mL,DMSO与二氯甲烷的比例为1:3,理论加药量为1 mg。最优处方CDPs的粒径为136.3±8.9nm,zeta电位为0.15±0.019 mV,包封率为71.64±3.21%,载药量为4.62±1.37%。于透射电镜下观察,纳米粒呈球形,均匀分散,无黏连。分别采用含消化酶与不含消化酶的模拟胃液(SGF,pH 1.2)和模拟肠液(SIF,pH 7.4)对纳米粒的稳定性进行考察,结果表明消化酶是影响药物稳定性的重要因素,且添加Zn可以提高艾塞那肽的稳定性。采用不含消化酶的模拟胃肠液进行体外释放行为考察,结果显示将艾塞那肽包载于纳米粒中可以提高其稳定性,纳米粒组没有出现突释现象且具有明显的缓释效果。3.体外细胞及粘液相关评价以Caco-2细胞为模型细胞,进行体外细胞水平相关评价。采用MTT法对纳米粒的毒性进行考察,得出不同浓度DPs和CDPs对Caco-2细胞增殖影响结果无差异统计学意义,所以没有产生细胞毒性;采用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜对香豆素-6标记纳米粒(100 ng/mL)的体外细胞摄取情况进行考察,研究结果显示CDPs的被摄取能力强于DPs,但均是通过主动运输进入细胞;摄取抑制实验结果分析表明,香豆素-6标记CDPs的被摄取涉及到网格蛋白、小窝蛋白和脂筏介导的能量依赖途径。跨膜转运实验结果表明,FITC-exenatide-CDPs的转运量明显高于FITC-exenatide-DPs;游离CSK的存在会降低FITC-exenatide-CDPs的转运量,证明CSK和CDPs与靶向结合位点的识别存在竞争关系,CDPs的转运量增加主要是由CSK肽和小肠杯状细胞的特异性亲和力所介导。采用鼠粘液平铺于Transwell小室构建粘液模型,通过细胞微孔板成像仪,定性定量的评价纳米粒的粘液穿透性。结果表明,CDPs和DPs具有相似的粘液聚集率。而CDPs因表面附有呈负电性CSK的优势,与负电性粘液的作用力稍弱。所以,CDPs粘液穿透率是DPs的2.1倍,表现出更为理想的粘液穿透性,并呈现差异显著性统计学意义。4.体内分布相关评价通过小动物活体成像系统,定性评价Dir标记CDPs在体内的靶向吸收和分布效果。活体小鼠的观察结果和离体器官(心、肝、脾、肺、肾、

关键词：艾塞那肽 CSK-DEX-PLGA 肠靶向粘液穿透口服递送

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TEMPO氧化魔芋葡甘露聚糖微球的制备及其在运载食品活性因子中的应用

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食品科学 2016年第2期37卷 1-6页

作者：陈钰莹陈小冬史梦璇路美玲赵陆海李媛北京化工大学生命科学与技术学院北京100029

以2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-1-oxyl,TEMPO)为催化剂,次氯酸钠为氧化剂,对魔芋甘露聚糖(konjac glucomannan,KGM)进行氧化,制备出氧化度为80%的TEMPO氧化魔芋多糖(TEMPOoxidized konjac glucomannan,OKGM)。用OKGM为原料、Fe^(3+)为交联剂借助双重乳液法制备微球。内油相中包覆β-胡萝卜素,多糖水相吸附花色苷,实现亲疏水活性因子的共装载。红外光谱显示出KGM上羟基成功氧化为羧基;MTT法验证了OKGM没有细胞毒性;采用单因素试验,确定制备微球的最佳工艺条件是OKGM质量分数10%、FeSO_4·7H_2O与OKGM质量比1∶5、交联时间30 min、交联温度35℃;通过动态光散射法发现微球粒径分布在20~40μm之间,平均粒径为26.8μm;通过扫描电子显微镜和原子力显微镜观察了微球的表面形貌;荧光共聚焦显微镜显示微球中能够同时分布着花色苷和β-胡萝卜素。结果表明OKGM微球在多种活性因子的共装载方面有良好的应用前景。

关键词：魔芋葡甘露聚糖微球活性因子分散性稳定性肠靶向缓释微胶囊化

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植物乳杆菌三联菌培养及其合生素胶囊研制

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中国乳品工业 2004年第7期32卷 10-13页

作者：贾建波郭迎卫淮阴工学院生物工程系江苏淮安223001 南京工业大学制药与生命科学院江苏南京210009

研究了以植物乳杆菌(***5.1)、嗜热乳链球菌和双歧杆菌为益生菌。从工业化生产角度出发,优化培养基配方和高密度培殖技术,并复配益生元;应用乳化缩聚法制备微囊技术和肠溶性胶囊包装,延长了合生素产品中益生菌保藏时间,解决了经胃溶进... 详细信息

研究了以植物乳杆菌(***5.1)、嗜热乳链球菌和双歧杆菌为益生菌。从工业化生产角度出发,优化培养基配方和高密度培殖技术,并复配益生元;应用乳化缩聚法制备微囊技术和肠溶性胶囊包装,延长了合生素产品中益生菌保藏时间,解决了经胃溶进入肠道益生菌存活率低的问题,起到肠靶向性作用,同时节约了生产成本。

关键词：合生素益生菌益生元乳化缩聚法微球胶囊肠靶向

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