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死亡受体5在小鼠结肠肌间神经元稳态中的作用及其机制

死亡受体5在小鼠结肠肌间神经元稳态中的作用及其机制

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作者：许润泽山东大学

学位级别：硕士

研究目的:肠神经系统(Enteric nervous system,ENS)在肠道运动、感觉等生理功能调节中具有重要作用,ENS紊乱还与多种肠道疾病有关。受肠道内容物、微生物以及肠蠕动机械力等因素的影响,成年后ENS神经元不断凋亡,同时肠神经前体细胞(Ente... 详细信息

研究目的:肠神经系统(Enteric nervous system,ENS)在肠道运动、感觉等生理功能调节中具有重要作用,ENS紊乱还与多种肠道疾病有关。受肠道内容物、微生物以及肠蠕动机械力等因素的影响,成年后ENS神经元不断凋亡,同时肠神经前体细胞(Enteric neural precursor cells,ENPCs)不断增殖分化形成新的神经元以弥补丢失,维持ENS结构和功能的稳定。ENPCs增殖机制复杂不清,探讨其机制对明确ENS稳态维持及ENS损伤的机制具有重要意义。死亡受体 5(Death receptor 5,DR5)是肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor,TNFR)超家族成员之一,被肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)激活后诱导肿瘤细胞凋亡。由于其对非肿瘤细胞无毒性作用,被认为是抗肿瘤靶点。近年来,DR5参与细胞增殖和分化调节的非凋亡作用被陆续被发现。具备增殖能力的发育期中枢神经元表达DR5,成熟的中枢神经元则缺乏DR5表达,提示DR5可能与中枢神经元的增殖分化有关,但其具体作用未见报道。与中枢神经元不同,成年后ENPCs依然可以不断增殖分化产生新的肠神经元,我们预实验发现肌间神经元表达DR5,DR5是否参与了成年后肌间神经元的形成呢?为明确该问题,我们设计利用DR5基因敲除小鼠(DR5-/-小鼠)及ENPCs体外培养技术探究DR5在结肠肌间神经元稳态维持中的作用及其机制,并进一步研究DR5在急性结肠炎肌间神经丛损伤中的作用。研究结果:1.结肠肌间神经元表达DR5。与野生型小鼠(WT小鼠)相比,DR5-/-小鼠肌间神经丛网络更加密集,β-微管蛋白(β-Tubulin)标记的神经元数目增加。DR5基因敲除上调多种肌间神经元及其神经递质表达:DR5-/-小鼠肌间神经丛抑制性神经元一氧化氮合酶(Neuronal Nitric Oxide Synthase,nNOS)阳性神经元数目及其神经递质一氧化氮(Nitrogen monoxide,NO)和兴奋性神经元胆碱酯酶(Choline Acetyltransferase,ChAT)阳性神经元及其神经递质乙酰胆碱表达增加,抑制性神经递质γ-氨基丁酸合成限速酶GAD65/67及血管活性肠肽(Vasoactive intestinal peptide,VIP)表达也显著增加。2.与WT小鼠相比,DR5-/-小鼠全肠推进时间显著延长,结肠传输速度变慢。与WT小鼠相比,DR5-/-小鼠结肠纵行肌条收缩张力峰值降低,收缩曲线下面积减少,而DR5基因敲除不影响结肠肌条收缩频率与卡巴胆碱诱导的小鼠结肠肌条肌源性收缩。电刺激(Electrical field stimulation,EFS)诱导结肠肌间神经元神经递质释放来影响结肠运动,我们发现EFS诱导的DR5-/-小鼠结肠舒张反应显著强于WT小鼠。nNOS抑制剂NPLA完全阻断EFS诱导的WT小鼠结肠舒张反应,显著抑制但不能完全阻断EFS诱导的DR5-/-小鼠结肠舒张反应。研究结果提示DR5基因敲除后结肠传输的抑制,可能与肌间神经元介导的舒张反应增强有关。***5基因敲除不影响小鼠纵行肌-肌间神经丛凋亡蛋白Cleaved-caspase3表达,但DR5-/-小鼠肌间神经丛巢蛋白阳性(Nestin+)的ENPCs数目显著增加,Nestin蛋白表达升高。体外培养的小鼠结肠肌间神经丛ENPCs可以快速增殖,形成神经丛网络。分离培养的ENPCs表达DR5,来自DR5-/-小鼠的肌间神经丛ENPCs体外培养增殖速度显著快于WT小鼠ENPCs,DR5基因敲除的ENPCs培养至第5天时Nestin+ENPCs数目和EdU(5-Ethynyl-2’-deoxyuridine)标记的增殖细胞比例均显著高于WT小鼠ENPCs。选择性DR5小分子激动剂Bioymifi处理培养的ENPCs,下调Nestin+ENPCs数目和EdU+增殖细胞比例;WT小鼠结肠Bioymifi灌注7天后,结肠纵行肌-肌间神经丛样本细胞凋亡未发生改变,而Nestin+ENPCs、β-Tubulin+神经元数目减少。在体和ENPCs培养均提示ENPCs DR5基因敲除促进结肠肌间神经丛ENPCs增殖,上调肌间神经元数目,ENPCs DR5激活抑制结肠肌间神经丛ENPCs增殖。***5以BMP2-p-Smad1/5依赖性模式调节结肠肌间神经丛ENPCs增殖。(1)DR5-/-小鼠结肠纵行肌-肌间神经丛与神经元增殖有关的蛋白Atoh1、c-Myc、Hes1,p-Smad1/5表达增加,结肠Bioymifi灌注7天,下调WT小

关键词：死亡受体5 肌间神经元肠神经前体细胞增殖结肠炎

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