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基于液质联用技术的间尼索地平体内外代谢研究

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基于液质联用技术的间尼索地平体内外代谢研究

作者：赵程程河北医科大学

学位级别：硕士

间尼索地平（m-nisoldipine）[化学名称:1, 4-二氢-2, 6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3, 5-吡啶二羧酸甲酯异丁酯]是河北医科大学药学院自主研发的一种新的二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,主要适用于高血压和心绞痛等疾病的治疗。间尼索地平... 详细信息

间尼索地平（m-nisoldipine）[化学名称:1, 4-二氢-2, 6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3, 5-吡啶二羧酸甲酯异丁酯]是河北医科大学药学院自主研发的一种新的二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,主要适用于高血压和心绞痛等疾病的治疗。间尼索地平与尼索地平（nisoldipine）为同分异构体,药理活性相当,但光稳定性较优,经灌胃给药后研究大鼠的排泄实验表明,仅有少量原型药物经粪便和胆汁排泄,且尿中未检出,提示间尼索地平主要以代谢物的形式排出体外,原型药物排泄较少。因此,有必要对间尼索地平的代谢产物进行研究,为临床研究提供依据。本论文拟采用高效液相色谱质谱联用技术（HPLC-MS）,系统研究间尼索地平在大鼠体内外的代谢情况,共发现了14个间尼索地平的代谢产物,并确定其结构,按色谱保留时间的先后顺序将其命名为M1-M14,进而阐明间尼索地平在大鼠体内外的代谢途径及转化规律。采用肝微粒体体外孵育实验方法,确定细胞色素P450酶（CYP450）在间尼索地平主要代谢途径中的作用,为理解该药药物代谢机制,预测药物相互作用和药物多态性以及指导临床合理用药提供依据。第一部分间尼索地平的体外代谢研究目的:通过肝微粒体温孵、肠道菌厌氧培养等方法寻找间尼索地平的代谢物,并尽可能制备转化产物单体。方法:1.肝微粒温孵实验:根据文献报道的方法加以改进将间尼索地平加入肝微粒体温孵液中,温孵一定时间后,采用HPLC-MS分析技术,寻找代谢物,获取代谢物的质谱信息,推测及确认结构,根据代谢物结构推测间尼索地平在大鼠肝微粒体内的代谢途径。2.肠道菌培养:取大鼠粪便,利用肠道菌厌氧培养的方法,研究间尼索地平的代谢,制备转化产物单体,通过H-NMR、ESI-MS等波谱数据对其结构进行推测确认。结果:1.肝微粒体温孵实验:在大鼠肝微粒体中发现了间尼索地平的10个代谢物,并推断出间尼索地平在大鼠肝微粒体内可能的转化途径。2.肠内菌温孵实验:在温孵液中发现了间尼索地平及其2种代谢产物,并推断出可能的代谢途径。结论:肝微粒体温孵实验和肠内菌转化实验均可模拟间尼索地平的体内代谢,是研究药物代谢一种切实可行的方法。第二部分间尼索地平的体内代谢研究目的:分析间尼索地平在大鼠体内的代谢物,同时研究间尼索地平及其代谢物在大鼠体内的转化规律,进而阐明间尼索地平的代谢途径。方法:应用HPLC-MS/MS分析技术研究间尼索地平及已知代谢产物的质谱裂解规律及色谱保留时间,以此作为间尼索地平大鼠体内代谢物分析鉴定的依据;再将健康SD大鼠按体重空腹灌胃给予间尼索地平的CMC-Na溶液10mg/kg后收集大鼠的尿液、粪便、胆汁、血液、小肠、肝组织等生物样品,经液-液萃取分离纯化后,应用HPLC-MS/MS分析生物样品中间尼索地平的代谢物,获取代谢物的质谱信息,推测及确认结构,根据代谢物结构推测间尼索地平在大鼠体内的代谢途径。结果:利用HPLC-MS/MS分析技术在体内生物样品中均发现了间尼索地平的代谢产物。在尿液中检测到8个代谢产物,未检测到原型药物;在粪便中检测到5个代谢产物及原型药物;在胆汁中检测到8个代谢产物及原型药物;在血液中检测到9个代谢产物及原型药物;在小肠组织中检测到7个代谢产物及原型药物;在肝组织中检测到6个代谢产物及原型药物。综合间尼索地平在大鼠体内的代谢情况,共发现14种间尼索地平的代谢产物。结论:间尼索地平在大鼠体内发生广泛的生物转化,且该方法灵敏度高、专属性好、样品前处理简单、快速,适合于药物代谢分析。第三部分HPLC-MS/MS法研究大鼠肝微粒体中间尼索地平的代谢与CYP450酶的相关性目的:通过肝微粒体孵育实验研究间尼索地平的代谢转化过程,探讨参与间尼索地平主要代谢途径的CYP450亚型酶。为临床上合理用药提供科学依据。方法:在体外用大鼠肝微粒体研究间尼索地平的代谢,并采用CYP450各亚型酶的选择性抑制剂探讨大鼠肝微粒体中参与间尼索地平二氢吡啶环脱氢及二氢吡啶环3-羟基化代谢的CYP450酶。结果:间尼索地平在大鼠肝微粒体内的主要代谢产物有二氢吡啶环脱氢代谢产物（S1）,二氢吡啶环3-羟基化代谢产物（S2）,二氢吡啶环脱氢及3-羟基化代谢反应（S3）。CYP3A4的特异性抑制剂酮康唑能够竞争性抑制间尼索地平二氢吡啶环脱氢代谢反应;CYP2C19的特异性抑制剂盐酸噻氯匹定能够竞争性抑制二氢吡啶环3-羟基化代谢反应。其它CYP450各亚型酶的特异性抑制剂对间尼索地平的代谢反应无显著影响。结论:间尼索地平在大鼠肝微粒体内被迅速代谢。CYP3A4和CYP2C19在间尼索地平的代谢反应中起重要作用。

关键词：间尼索地平体内代谢体外代谢 LC-MS/MS 肝微粒体肠内菌 CYP450酶抑制剂

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双叉乳杆菌及其在食品上的应用

食品科学 1981年第3期2卷 1-8页

作者：包启安

肠内细菌与人老化有关的论点始自 1900年埃·麦契尼阔夫氏。他认为“人的老化是由于肠内腐败菌类所生成的毒素使人发生慢性中毒所引起”。当时保加利亚地方多长寿者,以酸乳为常食,酸乳中的乳酸菌(称之为保加利亚乳酸杆菌 L．bulgaricus... 详细信息

肠内细菌与人老化有关的论点始自 1900年埃·麦契尼阔夫氏。他认为“人的老化是由于肠内腐败菌类所生成的毒素使人发生慢性中毒所引起”。当时保加利亚地方多长寿者,以酸乳为常食,酸乳中的乳酸菌(称之为保加利亚乳酸杆菌 L．bulgaricus)在肠内生长,防止了肠内腐败菌的生长,保持人的身体健康,因而提倡把酸乳当作日常食品,从此引起了世界广泛的注意。1899

关键词：双叉乳杆菌肠内细菌培养液菌丛肠内菌动物食品

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日本母乳化奶粉研制发展史

中国乳品工业 1984年第1期 27-40页

作者：刘文阁黑龙江省乳品工业研究所

前言日本婴儿用的加工乳以添加维生素为转机,经过迂回曲折的过程得以不断改进,发展到今天的婴儿用调制乳粉,经历了三十余年的时间。初期产品与今天的产品相比较,差别悬殊。其发展过程可分为牛乳稀释时代;70％调制乳粉时代;特殊调制乳粉... 详细信息

前言日本婴儿用的加工乳以添加维生素为转机,经过迂回曲折的过程得以不断改进,发展到今天的婴儿用调制乳粉,经历了三十余年的时间。初期产品与今天的产品相比较,差别悬殊。其发展过程可分为牛乳稀释时代;70％调制乳粉时代;特殊调制乳粉时代和目前的母乳化乳粉时代。牛乳稀释时代是指昭和24年(1949)前

关键词：乳儿蛋白质含量肠内菌酪蛋白磷脂质牛乳磷蛋白牛奶维生素含量婴儿营养制乳母乳喂养乳清蛋白质乳中

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人体内常驻细菌的功与过

科学世界 1996年第7期 30-31+33页

作者：吴枫

粪便中一半是细菌众所周知,人类生活在充满细菌和病毒的环境里,就连人的身体内也有众多的细菌,其品种之多、数量之巨,令人吃惊。这一点从人粪便的检测中不难得到证实。虽说随着人与人之间饮食的不同及有个体差异,但是从每1克成人大便中... 详细信息

粪便中一半是细菌众所周知,人类生活在充满细菌和病毒的环境里,就连人的身体内也有众多的细菌,其品种之多、数量之巨,令人吃惊。这一点从人粪便的检测中不难得到证实。虽说随着人与人之间饮食的不同及有个体差异,但是从每1克成人大便中能检测到1000亿以上个细菌,品种达400种左右,即大便的三分之一到一半是细菌或食物残渣的情况却是相同的。过去,在显微镜下看到的人粪中的细菌都是大肠菌及其遗骸,

关键词：大肠菌肠内菌

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腹部外科学

国外科技资料目录（医药卫生） 2001年第5期 91-93页

0117340 消化系统外科手术中氟氧头孢(Flomxef FMOX)对肠内菌丛的作用[日]/竹末芳生//日化疗会志.-1999,47(2).-74～79 冀医情0117341 大量服用硝酸造成广泛的腐蚀性消化道损伤1例[日]/宗村忠信//日临外会志.-2000,61(4).

关键词：消化系统外科手术消化道损伤肠系膜上静脉血栓形成肠内菌腹部外科学忠信闭塞性肠梗阻化疗美克尔憩室

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双叉乳杆菌发酵乳

食品科学 1981年第4期2卷 43-45页

作者：张瑞霖

一、双叉乳杆菌双叉乳杆菌是在1899年由法国Jissier氏发现的。他在检查饮用母乳营养儿的便中曾发现了从未见过的,数量很多的细菌。他从细菌的形似Y或V字带有分叉状,才用分叉意义的拉丁语(bifid)起名为双叉乳杆菌(Bacillus bifidus)。其... 详细信息

一、双叉乳杆菌双叉乳杆菌是在1899年由法国Jissier氏发现的。他在检查饮用母乳营养儿的便中曾发现了从未见过的,数量很多的细菌。他从细菌的形似Y或V字带有分叉状,才用分叉意义的拉丁语(bifid)起名为双叉乳杆菌(Bacillus bifidus)。其后有报告称:双叉乳杆菌在母乳

关键词：双叉乳杆菌母乳大肠营养幼儿细菌乳液儿童发酵乳肠内菌

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两歧杆菌在食品中的应用

食品工业科技 1980年第4期 28-29页

作者：王亦芸上海市食品工业研究所

一、前言在人的一生中肠内菌丛对身体健康有着很大影响,其中两歧杆菌(Bifidus)·是最重要的有益菌,经常提高它在肠内所占比率,可以有利于健康。本文旨在介绍有关两歧杆菌的基本知识以及国外在食品中应用两歧杆菌的情况和使用方法等。 ... 详细信息

一、前言在人的一生中肠内菌丛对身体健康有着很大影响,其中两歧杆菌(Bifidus)·是最重要的有益菌,经常提高它在肠内所占比率,可以有利于健康。本文旨在介绍有关两歧杆菌的基本知识以及国外在食品中应用两歧杆菌的情况和使用方法等。二、什么是两歧杆菌两歧杆菌属于革兰氏阳性杆菌的乳酸杆菌属,由于它的形状呈丫形,故称为两歧杆菌。1974年有人将其从乳酸杆菌属分出来,新设置了一个两歧杆菌属,分为11个

关键词：杆菌奶粉物质乳制品肠内菌食品

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中医药学扶正祛邪阴阳平衡与微生态的关系

科学中国人 1999年第2期 54-55页

作者：吴炳新山东三株集团有限公司董事长总裁教授济南250100

中医药学是中国几千年来的传统医药学,对人类的健康长寿和战胜疾病痛苦贡献非常大,尤其是西医药学兴起前的作用更大。它对中医药学的作用和看病原理发生了重大的分歧,特别是西医药学认为中医药学理论根据不足,但临床的大量实践证明,中... 详细信息

中医药学是中国几千年来的传统医药学,对人类的健康长寿和战胜疾病痛苦贡献非常大,尤其是西医药学兴起前的作用更大。它对中医药学的作用和看病原理发生了重大的分歧,特别是西医药学认为中医药学理论根据不足,但临床的大量实践证明,中医药学的保健和治疗效果确实很好,任何人无法否定。随着西医药学的发展,人们发现:化学合成西药有很好医疗效果,同时又有副作用;生物制药如抗生素有它光辉的一面,同时它又能导致肠道菌群失调。而由于肠道菌群失衡,肠道二重感染和院内交叉感染,使很多人不是死于原发性疾病,而是死于内原性二重感染和交叉感染。

关键词：中医药学微生态学阴阳平衡甘草酸微生态平衡西医药学健康长寿肠内菌肠道菌群失调番泻叶

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肠道菌群平衡有多重要

中国老年 2022年第20期 47-47页

作者：王小衡湖南省郴州市第三人民医院

许多研究表明,肠道里的细菌通常有上百种之多,一个健康人的肠道大约有400多种肠内菌,可分为有益菌、有害菌和介于二者之间的双向菌。在人体健康状态下,有益菌多于致病菌并处于动态平衡状态,维持肠道环境的健康。新生儿胎粪没味道就是因... 详细信息

许多研究表明,肠道里的细菌通常有上百种之多,一个健康人的肠道大约有400多种肠内菌,可分为有益菌、有害菌和介于二者之间的双向菌。在人体健康状态下,有益菌多于致病菌并处于动态平衡状态,维持肠道环境的健康。新生儿胎粪没味道就是因为新生儿肠道内99%都是有益菌,3岁左右的孩子肠内有益菌减少到10%左右。

关键词：人体健康动态平衡状态有害菌有益菌新生儿肠内菌肠道环境肠道菌群平衡