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基于Ⅱ型胶原诱导性关节炎模型大鼠探讨雷公藤多苷片的长期毒性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第9期40卷 1296-1300页

作者：叶田香石明珠杨卫东魏砚明李会芳程生辉山西中医药大学中药与食品工程学院山西晋中030619 山西中医药大学基础医学院山西晋中030619

目的观察雷公藤多苷片对Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠多系统的毒性反应。方法将健康SD大鼠随机分为正常组、模型组及实验组,每组10只;除正常组外,其余各组建立胶原诱导性关节炎模型。首次免疫后灌胃给药,正常组和模型组均给予等体积0... 详细信息

目的观察雷公藤多苷片对Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠多系统的毒性反应。方法将健康SD大鼠随机分为正常组、模型组及实验组,每组10只;除正常组外,其余各组建立胶原诱导性关节炎模型。首次免疫后灌胃给药,正常组和模型组均给予等体积0.3%羧甲基纤维素钠溶液,实验组给予72 mg·kg^(-1)·d^(-1)雷公藤多苷溶液,每天给药1次,连续给药6周。于第42天取材,各组分别检测血常规,计算脏器指数;用酶联免疫吸附试验法检测大鼠肝、肾功能及性激素等水平;用苏木精-伊红(HE)染色法观察肝、肾、卵巢、睾丸组织病理形态学改变。结果正常组、模型组和实验组的睾丸指数分别为(0.81±0.05)%、(0.97±0.06)%和(0.81±0.12)%,雌二醇含量分别为(63.90±16.19)、(55.42±7.23)和(40.04±5.97)pg·mL^(-1),睾酮含量分别为(1290.96±257.94)、(1198.43±190.77)和(912.62±61.72)pg·mL^(-1)。模型组的上述指标与实验组比较,在统计学上差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。HE病理结果表明,雷公藤多苷片能引起CIA模型大鼠的卵巢、睾丸组织病理学异常改变。结论雷公藤多苷片8倍临床等效剂量连续用药6周可以引起CIA大鼠生殖系统的损伤。

关键词：雷公藤多苷片 Ⅱ型胶原诱导性关节炎模型肝肾毒性血液系统毒性生殖毒性

基于LC-MS的何首乌肝肾毒性和鱼腥草胚胎毒性的代谢组学研究

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基于LC-MS的何首乌肝肾毒性和鱼腥草胚胎毒性的代谢组学研究

作者：王桐涛中南大学

学位级别：硕士

何首乌(Polygonum multijiorum Radix.)是一种具有补精益血、补肝肾、乌须发、解毒和润肠通便等作用的中药。近年来,何首乌及其制剂的不良反应报道增多,其中大多数为肝肾损伤。由于何首乌的肝肾毒性的物质基础和毒性作用机制尚未完全明... 详细信息

何首乌(Polygonum multijiorum Radix.)是一种具有补精益血、补肝肾、乌须发、解毒和润肠通便等作用的中药。近年来,何首乌及其制剂的不良反应报道增多,其中大多数为肝肾损伤。由于何首乌的肝肾毒性的物质基础和毒性作用机制尚未完全明晰,临床诊断存在困难,缺少何首乌不良反应的早期诊断生物标志物。鱼腥草(Houttuynia cordata Thunb.)是一种药食同源植物,常常作为野菜用于食用。鱼腥草中含有马兜铃内酰胺成分,其结构与具有肾毒性、基因毒性和致癌性的马兜铃酸Ⅰ及其类似物结构相似。因此关于鱼腥草致癌的谣言四起,引发人们对其食用安全性的担忧。代谢组学作为新兴的组学技术,与中药作用特点相吻合,在中药毒性研究具有整体性和系统性,为探讨中药毒性机制与寻找中药毒性相关生物标志物,提供了新的技术方法。基于此,本文建立基于UHPLC-Q-Orbitrap-MS的代谢组学方法对何首乌和鱼腥草进行毒性评价,揭示其毒性作用机制,发现相关潜在标志物,为何首乌肝肾毒性的临床快速诊断和安全用药以及鱼腥草的食用安全性提供依据,同时也为治疗何首乌致肝肾损伤提供思路。主要研究内容如下:(1)为探索何首乌肝肾毒性机制,本研究选取何首乌中大黄素和二苯乙烯苷(2,3,5,4’-tetrahydroxyl stilbene-2-Ο-β-D-glucoside,THSG)建立大黄素和THSG联合暴露大鼠模型,通过血清生化分析、组织病理学检查和代谢组学分析评价大黄素和THSG单一及联合暴露对大鼠的肝肾毒性,找出相关潜在生物标志物,阐明肝肾毒性的作用机制。血清生化指标和病理切片结果表明,大黄素、THSG单一及联合暴露对大鼠肝脏和肾脏造成不同程度的损伤,并随剂量增大而加重;联合暴露造成损伤较单独暴露更轻微。代谢组学分析发现,83种代谢物在各暴露组中发生不同程度变化,涉及氨基酸代谢、脂质代谢、辅助因子和维生素代谢以及能量代谢。另外还发现,联合暴露通过减轻或者恢复单独暴露造成代谢物水平紊乱,减少对通路的干扰,减轻肝肾损伤,发挥减低毒作用。该工作为何首乌的安全合理利用和早期诊断治疗提供理论依据。(2)为评估鱼腥草的食用安全风险,本研究使用HPLC-Q-TOF-MS/MS方法对鱼腥草中活性成分进行分析,然后采用斑马鱼胚胎模型对马兜铃内酰胺FI(AL-FⅠ)、鱼腥草地上部位提取物(AP)和鱼腥草地下部位提取物(UP)进行急性毒性实验,最后借助基于代谢组学技术寻找差异代谢物,探究鱼腥草毒性作用机制。使用HPLC-Q-TOF-MS/MS方法鉴定出鱼腥草中16种化合物,并对其中马兜铃内酰胺FⅠ、马兜铃内酰胺AⅡ和马兜铃内酰胺BⅡ进行定量分析,发现AP中马兜铃内酰胺AⅡ、马兜铃内酰胺FⅠ和马兜铃内酰胺BⅡ的含量分别为4.59±0.08、5.08±0.06和15.84±0.12 mg/g;UP中为0.123±0.007、0.323±0.003和0.180±0.008 mg/g。斑马鱼胚胎急性暴露实验发现AL-FI、AP和UP的96 phf-LC分别为4.9μg·m L、610μg·m L和301μg·m L,对斑马鱼胚胎分别具有高毒性、中等毒性、中等毒性。同时三种成分均造成斑马鱼胚胎畸形。基于UHPLC-MS技术进行代谢组学分析,筛选并鉴定出64个差异代谢物,主要涉及谷胱甘肽代谢、嘌呤代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、精氨酸生物合成、视黄醇代谢、花生四烯酸代谢和不饱和脂肪酸的生物合成代谢通路。AP暴露和AL-FⅠ暴露还通过直接或者间接干扰能量代谢,引起更严重的代谢紊乱,造成胚胎发育异常。该工作对鱼腥草的安全评价研究提供方法参考。本文为中药毒性作用评价和毒性作用机制研究提供了有效可靠的方法,也为何首乌和鱼腥草的安全合理使用提供了科学依据。

关键词：代谢组学中药毒性评价肝肾毒性胚胎毒性毒性机制

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乌头注射液对大鼠肝肾毒性影响的研究

中华中医药学刊 2023年第7期41卷 251-254页

作者：徐丽文杨康孙亚男楚冬海李峰张振秋辽宁中医药大学辽宁大连116600 辽宁科技学院辽宁本溪117004

研究乌头注射液对大鼠体内肝肾功能的影响,进一步探讨乌头注射液对大鼠肝肾毒性作用。方法将18只大鼠随机分为3组,即空白组(A),单次给药组(B)和连续7 d多次给药组(C),每组6只。适应性喂养1周后,单次给药组(0.65 mg/kg)肌肉注射1 d, 1次... 详细信息

研究乌头注射液对大鼠体内肝肾功能的影响,进一步探讨乌头注射液对大鼠肝肾毒性作用。方法将18只大鼠随机分为3组,即空白组(A),单次给药组(B)和连续7 d多次给药组(C),每组6只。适应性喂养1周后,单次给药组(0.65 mg/kg)肌肉注射1 d, 1次/d,连续多次给药组(0.65 mg/kg)肌肉注射7 d, 1次/d,两组于末次给药后禁食12 h,收集尿液,解剖取血,取完整肝脏及肾脏,称取肝脏、肾脏湿重,计算肝脏指数和肾脏指数,检测大鼠血清和尿液中肝肾功能指标。结果大鼠肾脏指数、总超氧化物歧化酶(SOD)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、甲胎蛋白(AFP)、丙二醛(MDA)、血肌酐(CRE)、总蛋白(TP)、胱抑素C(Cys-C)、总胆汁酸(TBA)、α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)生化指标差异具有统计学意义(P肝肾功能有影响,长期使用可能对肝肾产生毒性。

关键词：乌头注射液生物碱肝肾毒性

纳米氧化铈对镉致小鼠肝肾毒性的干预作用研究

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海峡预防医学杂志 2023年第5期29卷 8-11页

作者：曾晓琪邱正义章涵宇钟建华黄林丹李哲远李昱辰福建医科大学公共卫生学院福建福州350122

目的探讨纳米氧化铈(CeO_(2))对镉(Cd)所致肝肾毒性的干预作用。方法将清洁级ICR小鼠60只随机分为6组(10只/组):正常组(空白对照)、CeO_(2)2.5mg/kg组、氯化镉(CdCl_(2))2mg/kg组、CeO_(2)低、中、高剂量3个干预组(0.1mg/kg CeO_(2)+2mg/kg CdCl_(2)、0.5mg/kg CeO_(2)+2mg/kg CdCl_(2)、2.5mg/kg CeO_(2)+2mg/kg CdCl_(2)),采用腹腔注射CdCl_(2)和灌胃CeO_(2)法连续染毒7d,正常组腹腔注射和灌胃等量生理盐水。测量体重并计算肝肾脏器系数;测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酐(Cr)及尿素氮(BUN)含量;检测肝肾丙二醛(MDA)及超氧化物歧化酶(SOD)活力。结果CeO_(2)组小鼠增重高于CdCl_(2)组,CdCl_(2)组和各干预组小鼠体重增重低于正常组。CdCl_(2)组和各干预组肝脏脏器系数均高于正常组;CeO_(2)组肝脏脏器系数低于CdCl_(2)组。与正常组比较,CdCl_(2)组血清ALT、Cr值均升高;与CdCl_(2)组比较,CeO_(2)低、中剂量干预组ALT值下降,3个干预组Cr值均下降。CdCl_(2)组与正常组比较,肾脏组织SOD活性降低;各干预组与CdCl_(2)组比较,肾组织MDA含量均降低,SOD活性均升高。结论CeO_(2)可减轻镉对小鼠肝肾的急性损伤作用,其机制可能与其降低镉诱导的氧化应激有关。

关键词：纳米氧化铈氯化镉小鼠实验肝肾毒性氧化应激

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基于血清代谢组学的栀子肝肾毒性机制研究

中国民族医药杂志 2022年第1期28卷 31-34页

作者：丽丽乌日汉毕力格孟香花宝乐尔陈玉花韩晓静肖田梅白梅荣内蒙古民族大学蒙医药学院内蒙古通辽028000

目的:通过代谢组学技术考察栀子对大鼠内源性代谢物的影响,探讨其毒性代谢途径和可能机制。方法:以栀子为示例药物,以大鼠为研究对象,分为正常组和栀子组(给药组,灌胃栀子溶液),连续给予21 d。采集大鼠血清样本进行UPLC-MS检测,用主成... 详细信息

目的:通过代谢组学技术考察栀子对大鼠内源性代谢物的影响,探讨其毒性代谢途径和可能机制。方法:以栀子为示例药物,以大鼠为研究对象,分为正常组和栀子组(给药组,灌胃栀子溶液),连续给予21 d。采集大鼠血清样本进行UPLC-MS检测,用主成分分析(PCA)结合正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)进行代谢差异表征,寻找差异代谢物及可能的代谢通路。结果:代谢组学分析显示,组间代谢差异明显,与正常组比较,栀子组血清样本中分别鉴定出11个差异代谢物,这些代谢物水平存在明显的变化。结论:栀子对肝、肾脏具有一定的毒性;栀子产生肝肾毒性的机制可能与葡萄糖、尿苷、肌苷、溶血磷脂酰胆碱(LPC16:0、LPC18:2)下降有关。栀子组sn-甘油基-3-胆碱磷酸明显上升,D-谷氨酰胺、葡萄糖、尿苷、肌苷、十八碳烯酸、紫胶桐酸、十二碳六烯酸、LPC 16:0、LPC 18:2、l-α-磷脂酰乙醇胺(大豆)明显下降。

关键词：代谢组学栀子肝肾毒性血清

炮制对大黄化学成分和肝肾毒性的影响及其典型相关分析

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药学学报 2009年第8期44卷 885-890页

作者：王伽伯马永刚张萍金城孙玉琦肖小河赵艳玲周灿平解放军中药研究所解放军第三〇二医院北京100039 中国中医科学院西苑医院实验研究中心北京100091

本文采用典型相关分析方法探讨大黄炮制减毒和化学成分改变间的相关性。通过亚急性毒性试验比较大黄不同炮制品肝肾毒性的差异。蒽醌、鞣质类成分含量采用UV-Vis显色法和高效液相色谱法测定。生大黄最大给药量(76g·kg-1)给小鼠连续灌胃... 详细信息

本文采用典型相关分析方法探讨大黄炮制减毒和化学成分改变间的相关性。通过亚急性毒性试验比较大黄不同炮制品肝肾毒性的差异。蒽醌、鞣质类成分含量采用UV-Vis显色法和高效液相色谱法测定。生大黄最大给药量(76g·kg-1)给小鼠连续灌胃14d,可见肝肾损伤作用,而不同炮制品的毒性相对较小,表明炮制具有减毒作用。化学成分与肝肾功能生化指标的典型相关分析结果表明,大黄中所含大类成分与肝肾毒性的相关性顺序为总结合蒽醌>总鞣质>总游离蒽醌;游离态蒽醌肝肾毒性顺序为芦荟大黄素>大黄素甲醚>大黄酸>大黄素>大黄酚;结合态蒽醌肝肾毒性顺序为结合芦荟大黄素>结合大黄素甲醚>结合大黄酚>结合大黄素>结合大黄酸。实验结果提示炮制可降低大黄肝肾毒性,其机制与结合蒽醌和鞣质类成分的下降有关,其中游离和结合态的芦荟大黄素及大黄素甲醚与毒性相关性最强。肝肾生化功能指标中,血清谷丙转氨酶(ALT)和肌苷(CREA)反映肝肾毒性较敏感,提示可作为临床安全性监测指标。

关键词：炮制减毒大黄肝肾毒性蒽醌鞣质典型相关分析

雷公藤红素的肝肾毒性分析及其对高脂饮食小鼠肠道菌群的调节作用

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现代食品科技 2020年第5期36卷 35-41页

作者：吕英杰王帅珂吴苹李晓静韩军郭尚敬陈芳聊城大学药学院山东聊城252059 聊城大学生物制药研究院山东聊城252059 聊城大学农学院山东聊城252059

研究高脂饮食和雷公藤红素处理对小鼠肠道菌群及肝肾毒性的影响。用普通鼠粮和高脂鼠粮喂养小鼠,雷公藤红素高、中、低剂量组干预。高通量测序分析小鼠的肠道菌群,检测血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性及肌酐(Cr)、血尿素氮(... 详细信息

研究高脂饮食和雷公藤红素处理对小鼠肠道菌群及肝肾毒性的影响。用普通鼠粮和高脂鼠粮喂养小鼠,雷公藤红素高、中、低剂量组干预。高通量测序分析小鼠的肠道菌群,检测血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性及肌酐(Cr)、血尿素氮(Bun)含量。研究表明高脂饮食和雷公藤红素处理显著影响了小鼠肠道菌群构成,高脂饮食会显著降低小鼠肠道菌群的丰度和多样性,雷公藤红素处理可提高高脂饮食小鼠的肠道菌群的丰度和多样性,并且富集Ruminiclostridium和Anaerotruncus属菌,与对照组相比低、中、高剂量组Ruminiclostridium菌和Anaerotruncus菌含量分别增加51.26%、-44.62%、69.98%和62.45%、28.73%、17.86%。在100μg/kg^400μg/kg的雷公藤红素处理剂量下,AST、ALT活力值及Cr、Bun含量没有显著变化。说明高脂饮食和雷公藤红素处理显著影响了小鼠的肠道菌群结构,并且雷公藤红素在100μg/kg^400μg/kg的处理剂量下未见显著毒性。

关键词：高脂饮食雷公藤红素肠道菌群肝肾毒性

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冬凌草醇提物的肝肾毒性评价

中国医院药学杂志 2013年第10期33卷 764-769页

作者：李寅超何永侠孙曼陈慧芳徐平华王随华可钰李惠举刘宏民郑州大学药学院郑州大学药物安全性评价研究中心河南郑州450001

目的:通过连续30d灌胃给予冬凌草醇提物,观察其是否对大鼠产生蓄积性肝肾毒性反应,提供毒性的程度和可逆性,为开展后续的安全性评价提供参考。方法:选取80只大鼠,雌雄各半,体质量(200±20)g,按体质量分层随机分为4组,即冬凌草醇提物高... 详细信息

目的:通过连续30d灌胃给予冬凌草醇提物,观察其是否对大鼠产生蓄积性肝肾毒性反应,提供毒性的程度和可逆性,为开展后续的安全性评价提供参考。方法:选取80只大鼠,雌雄各半,体质量(200±20)g,按体质量分层随机分为4组,即冬凌草醇提物高、中、低剂量组和溶媒对照组,每组雌、雄动物各10只。各给药组大鼠分别灌胃给予冬凌草醇提物0.96,0.71,0.***.kg-1的剂量,溶媒对照组灌胃等体积的CMC-Na(6g.L-1)。连续给药30d后停药恢复14d。分别于给药结束和恢复期结束时,各组雌雄动物分别剖杀1/2进行血液生化检查及系统尸检和组织病理学检查。实验过程中记录大鼠的一般状况、体质量、摄食量。结果:除高剂量组1只雄鼠死亡外,其余各组均无动物死亡。给药期间冬凌草醇提物高、中剂量组大鼠体质量减轻,精神状态差,竖毛,低剂量组和溶媒对照组大鼠一般状态良好。冬凌草醇提物高剂量组雄鼠血清ALT、BUN水平和中剂量组雌鼠血清BUN水平,均较溶媒对照组显著升高(P肝肾未见明显异常。结论:冬凌草醇提物高剂量重复给药(30d)可能产生肝肾损伤作用,但其病变具有可逆性,病变程度与给药有剂量依赖性。

关键词：冬凌草醇提物肝肾毒性

基于偏最小二乘法关联分析栀子不同炮制品化学成分与肝肾毒性

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药物评价研究 2021年第9期44卷 1890-1896页

作者：李会芳刘静婷郎霞路晓娟山西中医药大学中药与食品工程学院山西晋中030619

目的基于偏最小二乘回归法(PLS)研究栀子不同炮制品化学成分与肝肾毒性的关联度。方法采用超高效液相色谱法测定生栀子、炒栀子、姜栀子、焦栀子、栀子炭不同炮制品中栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷酸、去乙酰车叶草酸甲酯、西红花苷... 详细信息

目的基于偏最小二乘回归法(PLS)研究栀子不同炮制品化学成分与肝肾毒性的关联度。方法采用超高效液相色谱法测定生栀子、炒栀子、姜栀子、焦栀子、栀子炭不同炮制品中栀子苷、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷酸、去乙酰车叶草酸甲酯、西红花苷I和西红花苷Ⅱ6种化学成分的含量,栀子不同炮制品水提液(7.5 g/kg)连续3 d大鼠ig给药,测定各组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、血清肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)的含量,使用Origin 9.1软件中的PLS算法分析栀子不同炮制品化学成分与肝肾毒性的关联度。结果栀子炮制后栀子苷、西红花苷I和西红花苷Ⅱ的含量不同程度的降低,京尼平龙胆双糖苷、去乙酰车叶草酸甲酯和栀子苷酸含量在部分炮制品中升高;栀子及炮制品对正常大鼠可造成不同程度的肝、肾损伤(生栀子>炒栀子>姜栀子>焦栀子>栀子炭);PLS分析表明6种主要化学成分中栀子苷与西红花苷I的变量重要性值均超过0.8。结论栀子苷与西红花苷I可能是栀子肝肾毒性的物质基础,通过炮制降低栀子肝肾毒性的作用可能与炮制后栀子苷与西红花苷I含量降低有关。

关键词：栀子栀子苷西红花苷I 肝肾毒性偏最小二乘法分析