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作者：王杰安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:构建基于肝细胞外基质(Liver Biomatrix,LBM)与乳腺癌MDA-MB-231细胞共培养的三维体外乳腺癌模型;研究LBM对不同培养条件下乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖和对化疗药物敏感性的影响;探索LBM与肿瘤细胞粘附以及肿瘤干细胞干性维持介导... 详细信息

目的:构建基于肝细胞外基质(Liver Biomatrix,LBM)与乳腺癌MDA-MB-231细胞共培养的三维体外乳腺癌模型;研究LBM对不同培养条件下乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖和对化疗药物敏感性的影响;探索LBM与肿瘤细胞粘附以及肿瘤干细胞干性维持介导肿瘤耐药的机制。方法:采用脱氧胆酸钠(SDC)灌流法获取SD大鼠LBM,采用液滴重叠法与MDA-MB-231细胞共培养构建LBM三维乳腺癌细胞球体外培养模型。采用alamar blue法检测乳腺癌MDA-MB-231细胞在2D、2D+LBM、3D及3D+LBM培养条件下的增殖情况,以及对常用化疗药物紫杉醇(PTX)、多西他赛(DTX)、表柔比星(EPI)、顺铂(DDP)、氟尿嘧啶(5-Fu)、环磷酰胺(CTX)、吉西他滨(GEM)、长春瑞滨(NVB)、依托泊苷(VP-16)的敏感性。使用流式细胞仪检测在2D、2D+LBM、3D及3D+LBM培养条件下MDA-MB-231细胞内EPI含量的阳性细胞率和中位荧光强度,荧光显微镜观察细胞内EPI的荧光强度。用RT-PCR方法分别检测乳腺癌细胞在2D、2D+LBM、3D及3D+LBM培养条件下,耐药基因(Bcl-2、MRP2、MRP3、MDR1)、凋亡基因(Bax、Caspase-3)、细胞膜表面LBM受体基因(67KDLR、ITGB1)、粘附耐药信号通路基因(FAK、AKT、FOXO3、NF-κβ、Survivin)、以及肿瘤干细胞干性维持信号通路基因(LEF-1、FN1、SNAIL1/2、SOX9、TGF-β)的表达情况,对比不同培养条件下的基因表达差异。结果:1、SD大鼠肝脏经脱细胞后,经HE染色和免疫组化染色显示肝脏细胞成份脱失,获取肝脏细胞外基质(LBM)成份。MDA-MB-231细胞与LBM共培养构建三维肿瘤细胞球体外培养模型,在2D、2D+LBM、3D及3D+LBM条件下培养,第4天时的增值活力分别为第1天的6.8、8.4、1.4和2.1倍。MDA-MB-231细胞的3D和3D+LBM肿瘤细胞球经石蜡切片HE染色,细胞均呈现类圆形,3D+LBM培养的细胞球更为致密。2、研究常用化疗药物对乳腺癌细胞MDA-MB-231的敏感性,检测其IC20值(μg/m L),紫杉类化疗药PTX、DTX作用于2D+LBM细胞的IC20值(0.87、1.5)低于2D(1.3、2.1),其余化疗药物(EPI、DDP、5-Fu、CTX、GEM、NVB、VP-16)的在2D+LBM条件下IC20值均高于2D;在3D+LBM条件下所有化疗药物均明显高于2D+LBM。检测MDA-MB-231细胞对EPI的内吞与外排,内吞10min、30min和60min,2D+LBM细胞的EPI阳性细胞率(27%、36%和68%)低于2D(46%、62%和85%),3D(45%、61%和84%)与2D相似,3D+LBM(25%、32%和43%)最低。2D+LBM的EPI中位荧光强度(716、942和1438)低于2D(1091、1356和1807),3D(891、1108和1692)与2D相似,3D+LBM(479、281和462)最低,表明3D+LBM时细胞内吞EPI量最低,且随着作用时间的延长,EPI荧光强度越强。EPI外排时间为0h、1h、2h和4h时,2D+LBM的EPI阳性细胞率(45%、26%、20%和17%)低于2D(65%、55%、39%和36%),3D(63%、45%、21%和19%)与2D相似,3D+LBM(43%、23%、16%和13%)最低;检测细胞在不同培养条件下、不同外排时间时细胞中EPI中位荧光强度,2D+LBM(986、733、630和618)低于2D(1252、1117、922和869),3D(1022、914、496和468)低于2D,3D+LBM(806、599、494和467)最低,结果提示,3D+LBM时细胞外排的EPI量最多,随着外排时间延长,EPI的荧光强度越弱。3、使用RT-PCR检测和对比乳腺癌耐药相关基因的表达情况,加入LBM共培养后,无论2D或3D培养条件下,耐药基因Bcl-2、MRP2、MDR1表达上调,凋亡基因Bax、Caspase-3较2D表达下调;粘附耐药信号通路基因FAK、AKT、FOXO3、NF-κβ、Survivin表达上调;在2D培养条件下加入LBM时,细胞膜表面LBM受体基因(67KDLR和ITGB1)表达上调;肿瘤干细胞干性维持通路基因LEF-1、FN1、SOX9、TGF-β表达上调。结论:1、SD大鼠LBM与乳腺癌MDA-MB-231细胞共培养可以形成3D肿瘤细胞球,LBM可以促进MDA-MB-231细胞的增殖,且3D培养较2D培养增殖速率慢。2、对于化疗药物的抗肿瘤活性测试发现,

关键词：乳腺癌耐药肝细胞外基质三维培养抗肿瘤药物

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CT肝细胞外基质体积分数评估慢性丙型肝炎患者持续病毒学应答前后的肝纤维化变化

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影像诊断与介入放射学 2023年第2期32卷 103-109页

作者：梁占东刘燕霞谢晋邹殿俊刘兰崔书君河北北方学院附属第一医院医学影像部河北张家口075000 张家口市传染病医院超声科河北张家口075000

目的分析慢性丙型肝炎患者获得持续病毒学应答(SVR)后肝细胞外基质体积分数(HECV)与肝纤维化变化的关系。方法收集慢性丙型肝炎经抗病毒药物初治患者94例,均完成基线腹部CT多期增强检查及肝脏穿刺检查,且在SVR后进行规律随访并完成肝脏... 详细信息

目的分析慢性丙型肝炎患者获得持续病毒学应答(SVR)后肝细胞外基质体积分数(HECV)与肝纤维化变化的关系。方法收集慢性丙型肝炎经抗病毒药物初治患者94例,均完成基线腹部CT多期增强检查及肝脏穿刺检查,且在SVR后进行规律随访并完成肝脏穿刺及腹部CT多期增强检查。通过平扫及延迟期(注射对比剂180 s后)计算肝实质及主动脉绝对强化值,并根据公式计算HECV。根据治疗前后Metavir评分变化分为3组:逆转组(Metavir评分下降≥1)、稳定组(Metavir评分无变化)、进展组(Metavir评分升高≥1)。多组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-wallis H检验;治疗前与SVR后肝脏HECV值比较采用Wilcoxon配对秩和检验。并采用独立ROC曲线下面积对比Z检验分析HECV在治疗前与获得SVR后诊断预测进展期肝纤维化/肝硬化的差异。结果本研究中慢性丙型肝炎患者经治疗获得SVR后,8例(8.50%)被判断为纤维化逆转,71例(75.53%)为稳定,15例(15.97%)为进展。逆转组治疗前HECV为27.50(27.00~35.38),在获得SVR后HECV为24.90(23.58~28.05),较治疗前有所下降,而进展组患者在获得SVR后的HECV值[39.70(32.60~40.90)]要明显高于治疗前[34.60(28.20~37.20)](P0.05)。获得SVR后HECV值诊断预测肝硬化的AUC[0.940(95%CI:0.877~1.000)]与治疗前AUC[0.930(95%CI:0.874~0.986)]差异无统计学意义(Z=0.232,P>0.05)。结论慢性丙型肝炎患者获得持续性病毒应答后,肝细胞外基质体积分数的变化随肝纤维程度发生同向变化。

关键词：慢性丙型肝炎肝纤维化肝细胞外基质持续病毒学应答体层摄影术,X线计算机

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结缔组织生长因子在慢性乙型肝炎和肝硬化中的表达

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中华微生物学和免疫学杂志 2005年第12期25卷 991-992页

作者：汪明明崔速南李新立杨公炜杜文军济南市传染病医院 250021

肝纤维化是肝组织在各种炎性因子的刺激下产生的一种病理反应,与肝细胞外基质大量沉积有关,其分子机制尚不完全清楚.新近研究表明,结缔组织生长因子(CTGF)是转化生长因子(TGF)的下游效应介质,在活体中可以诱导纤维母细胞细胞外基质成分... 详细信息

肝纤维化是肝组织在各种炎性因子的刺激下产生的一种病理反应,与肝细胞外基质大量沉积有关,其分子机制尚不完全清楚.新近研究表明,结缔组织生长因子(CTGF)是转化生长因子(TGF)的下游效应介质,在活体中可以诱导纤维母细胞细胞外基质成分基因的表达[1].我们对慢性乙型肝炎和肝炎肝硬化患者的肝活检标本进行CTGF的免疫组化染色研究,以期探讨CTGF的肝内表达及其与肝纤维化和肝硬化的关系。

关键词：结缔组织生长因子慢性乙型肝炎肝硬化患者细胞外基质成分肝细胞外基质转化生长因子肝纤维化 CTGF 纤维母细胞肝活检标本

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肝纤维化发生机制的研究进展

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中华内科杂志 1999年第2期38卷 139-140页

作者：陈乃玲贾克明北京军区总医院解放军肝病研究所

近年来对肝炎后肝硬化发病机制的研究有了长足进展，尤其在对肝细胞外基质的研究方面，胶原纤维合成（ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）和纤维溶解（ｆｉｂｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）维持动态平衡，例如对与胶原合成酶相对抗的多种基质金属蛋... 详细信息

近年来对肝炎后肝硬化发病机制的研究有了长足进展，尤其在对肝细胞外基质的研究方面，胶原纤维合成（ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓ）和纤维溶解（ｆｉｂｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）维持动态平衡，例如对与胶原合成酶相对抗的多种基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｏｐｒ...

关键词：肝纤维化发病机制肝细胞外基质星状细胞

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fECVs联合APRI对慢性丙型肝炎肝纤维化程度的评价

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中国CT和MRI杂志 2023年第6期21卷 113-115,124页

作者：梁占东刘燕霞谢晋邹殿俊刘兰崔书君河北北方学院附属第一医院医学影像部河北张家口075000 张家口市传染病医院超声科河北张家口075000

目的探讨肝细胞外基质体积分数(fECVs)联合天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(APRI)无创性评价慢性丙型肝炎(CHC)肝纤维化程度的诊断价值。方法回顾性分析120例CHC患者,均行肝脏增强CT及活检,并收集AST及PLT,得出fECVs和APRI。比较... 详细信息

目的探讨肝细胞外基质体积分数(fECVs)联合天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(APRI)无创性评价慢性丙型肝炎(CHC)肝纤维化程度的诊断价值。方法回顾性分析120例CHC患者,均行肝脏增强CT及活检,并收集AST及PLT,得出fECVs和APRI。比较两种方法及联合应用分期CHC肝纤维化程度的诊断能效。结果fECVs和APRI指数均与CHC肝纤维化分期显著相关(r=0.842、0.813);诊断肝纤维化Metavir≥F2的ROC AUC从小到大分别为APRI(0.833)、fECVs(0.871)、两者联合(0.899);诊断肝纤维化Metavir=F4的ROC AUC从小到大分别为APRI(0.966)、fECV(0.988)、两者联合(0.998)。结论慢性丙型肝炎进展过程中肝脏纤维化程度存在区域性差异,而且肝左内叶及右后叶纤维化进展要早于其他区域。fECVs可以作为一种有效诊断慢性丙型肝炎肝纤维化程度的无创性检查方法,联合APRI指数其精准程度会更高。

关键词：慢性丙型肝炎肝细胞外基质肝纤维化肝硬化体层摄影术,X线计算机

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TRAIL介导的细胞凋亡与肝纤维化

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福建医药杂志 2006年第3期28卷 118-121页

作者：庄良武翁山耕福建医科大学附属第一医院普外科2004级硕士研究生350004 福建医科大学附属第一医院普外科 350004

1996年，Pitti等从人胎盘cDNA文库中发现了一种与人细胞凋亡因子受体[FasL（Apo-1L）3很相似的肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，命名为Apo-2L，也称为TNF相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）。近年研... 详细信息

1996年，Pitti等从人胎盘cDNA文库中发现了一种与人细胞凋亡因子受体[FasL（Apo-1L）3很相似的肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，命名为Apo-2L，也称为TNF相关的凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）。近年研究发现，在活化的肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC），表面TRAIL受体蛋白表达增加，且HSC对TRAIL介导的细胞凋亡敏感性也随之加强。正常HSC为静止型，其主要生理功能是摄取和储存维生索A；肝损伤后HSC激活为活化型，出现基因表达及细胞表型的改变，大量合成肝细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）及分泌基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP），进而导致肝纤维化的发生发展。肝间质中的HSC是肝细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的主要来源细胞，如何诱导和促进活化型HSC凋亡是目前治疗肝纤维化的热点。现就TRAIL、TRAIL受体与肝纤维化关系的研究进展概述如下。

关键词： TRAIL受体细胞凋亡因子肝纤维化 TNF相关的凋亡诱导配体肿瘤坏死因子(TNF) 介导基质金属蛋白酶抑制剂肝细胞外基质 matrix 细胞凋亡敏感性

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复方丹参注射液治疗肝纤维化79例临床观察

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现代医药卫生 2010年第3期26卷 427-428页

作者：邵祥稳仝秋斌中国人民解放军第251医院河北张家口075000 北京南口装甲第六师师医院北京南口102202

肝纤维化是由于肝脏反复的炎性反应而导致肝星状细胞（HSC）增生，肝细胞外基质（ECM）成分过度分泌超过其降解、代谢所致。如不积极治疗可以演变为肝硬化。并出现消化道出血、肝昏迷等严重并发症，加重肝脏功能的衰竭。我们应用复方丹... 详细信息

肝纤维化是由于肝脏反复的炎性反应而导致肝星状细胞（HSC）增生，肝细胞外基质（ECM）成分过度分泌超过其降解、代谢所致。如不积极治疗可以演变为肝硬化。并出现消化道出血、肝昏迷等严重并发症，加重肝脏功能的衰竭。我们应用复方丹参注射液治疗肝纤维化患者79例．观察其血清纤维化指标和肝功能生化指标以及患者临床症状的改善．取得较为满意的治疗效果，现报道如下。

关键词：复方丹参注射液肝纤维化患者积极治疗临床观察血清纤维化指标肝细胞外基质肝脏功能肝星状细胞

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肝纤维化血清标志物对肝病的诊断价值

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江苏医药 2011年第11期37卷 1349-1349页

作者：杨成保王念跃南京市第二医院检验科 210003

各种因素致肝细胞炎症、坏死可刺激枯否氏细胞分泌多种细胞因子,进一步促使肝细胞外基质（ECM）异常沉积,从而形成肝纤维化[1]。目前,肝纤维化实验室检测仍以测定胶原合成与降解所涉及的相关成份为主,对判断肝纤维化的程度有十分重要意... 详细信息

各种因素致肝细胞炎症、坏死可刺激枯否氏细胞分泌多种细胞因子,进一步促使肝细胞外基质（ECM）异常沉积,从而形成肝纤维化[1]。目前,肝纤维化实验室检测仍以测定胶原合成与降解所涉及的相关成份为主,对判断肝纤维化的程度有十分重要意义[2]。现将我院采用放射免疫分析法（RIA）检测血清Ⅳ-型胶原（CⅣ）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层黏蛋白（LN）肝纤维化标志物报道如下。

关键词：肝纤维化标志物血清标志物诊断价值放射免疫分析法实验室检测肝病肝细胞外基质肝细胞炎症

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