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共价连接BODIPY光敏剂的聚合物纳米胶束及其靶向光动力疗效的研究

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中国生物工程杂志 2017年第10期37卷 33-41页

作者：周忠厅张权王胜涛蔡颖中西秀树尹健糖化学与生物技术教育部重点实验室无锡214122 江南大学生物工程学院无锡214122

目的:利用聚合物纳米胶束靶向输送光敏剂分子已经成为光动力治疗癌症的研究热点。方法:采用原子转移自由基聚合反应合成嵌段聚合物聚丙烯酸叔丁酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(Pt BA-b-PGMA),共聚物的一端脱除叔丁基,通过缩合反应共价键连... 详细信息

目的:利用聚合物纳米胶束靶向输送光敏剂分子已经成为光动力治疗癌症的研究热点。方法:采用原子转移自由基聚合反应合成嵌段聚合物聚丙烯酸叔丁酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(Pt BA-b-PGMA),共聚物的一端脱除叔丁基,通过缩合反应共价键连接甘露糖分子,另一端环氧基开环引入叠氮基,并通过"click"反应共价连接氟硼二吡咯光敏剂分子,最后制备得到表面甘露糖修饰的负载光敏剂聚合物胶束。利用核磁共振氢谱仪和傅立叶变换红外光谱仪进行结构确认;通过透射电镜和动态光散射等考察其理化性质;经激光共聚焦显微镜和MTT细胞毒性实验对其甘露糖受体靶向性及光动力疗效进行考察和评价。结果:聚合物Pt BA-b-PGMA的相对分子量为16 924,其分散系数为1.36。聚合物中环氧基开环引入叠氮后在2 106 cm-1处出现叠氮基特征峰。经过"click"反应引入氟硼二吡咯光敏剂分子后,叠氮基特征峰消失,在1 637 cm-1处出现三氮唑特征峰。聚合物胶束粒径分布均一,稳定性良好。胶束平均流体力学直径为178 nm,在水溶液中粒度分布较窄(PDI=0.298)。聚合物胶束对人乳腺癌MDA-MB-231细胞和HEK293正常细胞均无暗毒性,在535 nm LED光照下对乳腺癌MDA-MB-231细胞具有较好的光动力治疗效果。结论:聚合物胶束能被MDA-MB-231癌细胞表面高表达的甘露糖受体特异性识别,并被内吞进入癌细胞内,具有较好的光动力杀伤作用。

关键词：光动力治疗聚合物纳米胶束靶向输送细胞内吞光毒性

应用流式细胞仪检测聚合物纳米胶束表面抗体偶联效率

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中国生物制品学杂志 2019年第9期32卷 1020-1024页

作者：田九博张丽娜王萱马培元穆秀丽孟涛涛孟凡秀弓韬于保锋山西医科大学生物化学与分子生物学教研室

目的探索应用流式细胞仪(flow cytometer,FCM)检测纳米级聚合物胶束(polymeric micelles,PMs)表面偶联抗体效率的方法。方法将DMPE-PEG-Maleimide、DPPE-PEG-Maleimide、DSPE-PEG-Maleimide、DOPE-PEG-Malei-mide、DLPE-PEG-Maleimide聚合物纳米胶束分别与Anti-GOLPH2抗体共同孵育,使其彼此偶联;再与SNU-423细胞共同孵育,采用FCM检测SNU-423细胞膜表面GOLPH2抗原的阳性表达率,并比较各类聚合物纳米胶束与AntiGOLPH2抗体的相对偶联效率。结果 SNU-423细胞表面GOLPH2抗原的阳性表达率为1.23%;在各类聚合物纳米胶束中,DLPE-PEG-Maleimide与Anti-GOLPH2抗体的相对偶联效率最高,且与抗体浓度呈正相关。结论应用FCM检测聚合物纳米胶束表面抗体偶联效率的方法,能在一定程度上反映抗体与聚合物纳米胶束的抗体偶联情况,其检测结果具有一定的参考价值。

关键词：流式细胞仪聚合物纳米胶束 GOLPH2抗原 Anti-GOLPH2抗体抗体偶联比

聚合物纳米胶束的无损伤显像功能化的初步研究

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聚合物纳米胶束的无损伤显像功能化的初步研究

白桦脂醇-MePEG-PLA聚合物纳米胶束的研究

2005年全国高分子学术论文报告会

作者：帅心涛杨小强高金明中山大学化学与化工学院高分子研究所中山大学化学与化工学院高分子研究所美国Case Western Reserve University生物医学工程系

＜正＞本研究中,首先通过阴离子聚合反应合成了两种不同分子量及嵌段组成的带单氰基的聚（乙二醇）（PEG）与聚（e-己内酯）（PCL）的共聚物（OH-PCL-PEG-NC）,然后通过加氢反应成功地将NC基团转化为氨基。上述端氨基聚合物与氨基活性D... 详细信息

＜正＞本研究中,首先通过阴离子聚合反应合成了两种不同分子量及嵌段组成的带单氰基的聚（乙二醇）（PEG）与聚（e-己内酯）（PCL）的共聚物（OH-PCL-PEG-NC）,然后通过加氢反应成功地将NC基团转化为氨基。上述端氨基聚合物与氨基活性DOTA-NHS反应,将笼式化合物 DOTA成功地连接到聚合物的PEG链端。共聚物OH-PCL-PEG-DOTA所形成的纳米胶束能

关键词：聚合物纳米胶束放射性标记无损伤显像单光子发射断层扫描

来源： cnki会议评论

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白桦脂醇-MePEG-PLA聚合物纳米胶束的研究

作者：马艳延边大学

学位级别：硕士

目的:白桦酯醇（betulin）又称桦木醇,五环三萜类的化合物。白桦酯醇作为天然药物在抗肿瘤和抗HIV肝纤维化等活性方面显示出了特有的治疗效果,副作用及毒性较小。但五环三萜类药物有水溶性差、不稳定等缺点,导致生物利用度低。两亲性嵌... 详细信息

目的:白桦酯醇（betulin）又称桦木醇,五环三萜类的化合物。白桦酯醇作为天然药物在抗肿瘤和抗HIV肝纤维化等活性方面显示出了特有的治疗效果,副作用及毒性较小。但五环三萜类药物有水溶性差、不稳定等缺点,导致生物利用度低。两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸（MePEG-PLA,嵌段比为5:3）由于特有的降解性及生物相容性,在近年研究中被广大学者热衷用于控释及靶向研究。本文用MePEG-PLA包裹白桦脂醇制备纳米胶束,意在提高白桦脂醇的溶解度和稳定性,最终达到提高体内生物利用度的目的,提高临床治疗效果。方法:选用水溶性高分子材料泊洛沙姆F68作为表面活性剂,MePEG-PLA聚合物作为载体,采用乳化溶剂-挥发法制备白桦脂醇-MePEG-PLA聚合物纳米胶束,以粒径和包封率作为聚合物纳米胶束评价指标,采用L9（34）正交试验设计,以丙酮与乙醇比例、药物与MePEG-PLA聚合物比例、泊洛沙姆F68浓度,有机相与水相的比例,优化聚合物纳米胶束制备工艺,并以最优处方的分布形态、粒径及其包封率作为质量评价,对白桦脂醇MePEG-PLA聚合物纳米胶束释放度进行测定,并且对聚合物纳米胶束进行药代动力学研究。结果:制备聚合物纳米胶束的最佳工艺为:丙酮与乙醇比例为3:1,有机相与水相比例为1:15,药物与聚合物比例为2:30,F68浓度为3%。制得的聚合物纳米胶束为规则的球形,大小均匀,无粘连。平均粒径为156.1 nm,平均包封率为37.10%,溶出曲线可以看出,聚合物纳米胶束显著提高体外释放度。药代动力学研究显示白桦脂醇-MePEG-PLA聚合物纳米胶束生物利用度与白桦脂醇原料药比较有提高。结论:采用乳化溶剂-挥发法制备的白桦脂醇MePEG-PLA聚合物纳米胶束制备工艺简单,质量研究符合要求,与原料药物比较能提高体外释放度及体内生物利用度。

关键词： MePEG-PLA 白桦脂醇聚合物纳米胶束体外释放度药动学

甘露糖修饰的共价键连BODIPY的聚合物纳米胶束及其靶向光动力治疗的研究

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甘露糖修饰的共价键连BODIPY的聚合物纳米胶束及其靶向光动力治疗...

作者：周忠厅江南大学

学位级别：硕士

将光动力治疗应用于癌症的治疗在生物研究领域备受关注,它主要通过光动力学反应选择性破坏病变组织,从而达到治疗癌症的目的。但光敏剂分子的疏水性和靶向性的缺乏限制了光动力治疗的应用,导致其在生物体内生物利用率低,很难在肿瘤部位... 详细信息

将光动力治疗应用于癌症的治疗在生物研究领域备受关注,它主要通过光动力学反应选择性破坏病变组织,从而达到治疗癌症的目的。但光敏剂分子的疏水性和靶向性的缺乏限制了光动力治疗的应用,导致其在生物体内生物利用率低,很难在肿瘤部位集聚。因此,需要寻找光敏剂分子输送载体将光敏剂分子靶向输送至肿瘤部位,以改善光敏剂分子的生物相容性,提高对癌症的治疗效果。在多种纳米载体中,聚合物胶束由于其潜在的应用价值和独特的性能受到科研工作者们的青睐。在聚合物胶束表面修饰上能被肿瘤细胞靶向识别的靶向分子,然后利用其疏水部分负载光敏剂分子,从而克服光敏剂分子在光动力治疗中的缺陷,以达到理想的治疗效果。本研究首先通过两步原子转移自由基聚合(ATRP)反应制备了嵌段共聚物聚丙烯酸叔丁酯-聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(Pt BA-b-PGMA),再通过水解反应将聚合物片段Pt BA上的叔丁基脱去生成带有羧基的嵌段共聚物PAA-b-PGMA,接着借助酰胺缩合反应将预先制备的端基位带有氨基的甘露糖修饰在聚合物上,制备了甘露糖修饰的嵌段共聚物Mannose-PAA-b-PGMA,随后在嵌段聚合物片段PGMA上的环氧基团在叠氮钠的条件下发生开环反应,生成了带有叠氮基的甘露糖修饰的嵌段共聚物Mannose-PAA-b-PGMA-N3,最后通过嵌段聚合物上的叠氮基团与预先制备好的带有炔基的光敏剂分子氟硼二吡咯(BODIPY)在抗环血酸钠和五水硫酸铜的条件下发生“click”反应,最终成功制备了表面甘露糖修饰的共价键连BODIPY光敏剂的聚合物纳米胶束(Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY)。利用核磁共振氢谱仪和傅立叶变换红外光谱仪对其进行结构确认;通过透射电镜和动态光散射等考察其理化性质。结果表明:所制备的甘露糖修饰的负载光敏剂的聚合物纳米胶束呈规则球形,粒径分布均一,稳定性良好。通过Agilent Cary Eclipse荧光分光光度计测定单线态氧的生成,检测结果表明:负载光敏剂的聚合物胶束在特定波长光的照射下能够不断产生单线态氧。以人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人肾上皮HEK293正常细胞为细胞模型,利用激光共聚焦显微镜对两种细胞的甘露糖受体靶向性和光动力治疗疗效进行考察和评价。结果表明:聚合物胶束能被人乳腺癌MDA-MB-231细胞表面高表达的甘露糖受体特异性识别,并被内吞进入癌细胞内,聚合物胶束对人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人肾上皮HEK293正常细胞均无暗毒性,在535 nm LED光照下对人乳腺癌MDA-MB-231细胞具有较好的光动力杀伤作用。最后通过MTT细胞毒性实验评价聚合物光敏胶束在535 nm LED光照下的生物相容性和细胞毒性。结果表明:聚合物胶束具有良好的生物相容性,在535 nm LED的光照下,对肿瘤细胞具有较大的毒性,而对正常细胞无毒性作用。总之,Mannose-PAA-b-PGMA-BODIPY有望成为一种理想的光敏剂,应用于癌症的治疗。

关键词：光动力治疗聚合物纳米胶束靶向输送细胞内吞光毒性

基于PLGA聚合物纳米胶束用于癌症治疗研究进展

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遵义医学院学报 2018年第1期41卷 108-113页

作者：杨成莉王月何俊曾凡群遵义医学院药学院贵州遵义563099 遵义医学院凤冈县联合生物资源健康利用研究所贵州遵义563099 遵义医学院医学与科技学院贵州遵义563099

为阐述近年来基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)聚合物纳米胶束作为抗癌药物载体的相关研究进展,归纳总结近年来国内外的文献报道,对基于PLGA材料制备纳米胶束作为癌症治疗药物载体的分类、制备方法、相关实验研究进展及其潜在临床应用... 详细信息

为阐述近年来基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)聚合物纳米胶束作为抗癌药物载体的相关研究进展,归纳总结近年来国内外的文献报道,对基于PLGA材料制备纳米胶束作为癌症治疗药物载体的分类、制备方法、相关实验研究进展及其潜在临床应用价值进行探讨研究。结果显示PLGA为经过FDA认证的有良好的生物可降解及生物相容性的高分子聚合物载体材料,基于PLGA的聚合物纳米胶束在传递抗肿瘤药物方面已有广泛的实验研究,是一种极具潜力的新型抗癌药物载体,有望为人类治疗癌症带来福音。

关键词：聚乳酸-羟基乙酸共聚物聚合物纳米胶束抗癌药物癌症治疗

刺激响应性聚合物纳米胶束在药物控释中的应用研究

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粘接 2014年第4期35卷 58-63页

作者：张海博党婧西北工业大学理学院应用化学系陕西西安710072 中航工业第一飞机设计研究院陕西阎良710089

聚合物纳米胶束不仅可以提高药物的溶解度、生物利用度,延长药物在人体内的循环时间,还可以有效控制药物的释放而实现靶向治疗效果,极大地减少药物对人体的副作用。通过嵌段共聚物的纳米工程,可制备出具有细胞或组织靶向性且对物理或化... 详细信息

聚合物纳米胶束不仅可以提高药物的溶解度、生物利用度,延长药物在人体内的循环时间,还可以有效控制药物的释放而实现靶向治疗效果,极大地减少药物对人体的副作用。通过嵌段共聚物的纳米工程,可制备出具有细胞或组织靶向性且对物理或化学刺激敏感的高分子药物载体。本文综述了对pH值、温度、超声波和光具有响应性的聚合物纳米胶束的制备及其在药物控制释放领域的应用。

关键词：聚合物纳米胶束药物控释刺激响应性嵌段共聚物

刺激响应性双药共传递聚合物胶束体系的构建及其在肿瘤联合化疗中的应用

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刺激响应性双药共传递聚合物胶束体系的构建及其在肿瘤联合化疗中...

作者： Qiuyue Wang 西南民族大学

学位级别：硕士

近年来,癌症的发病率和死亡率呈现持续上升的态势,其已经成为全球最主要的疾病死亡原因之一,对人类健康造成了极大的威胁。因此,迫切需要开发更加有效的药物制剂和治疗方法。目前,化学药物治疗仍然是治疗癌症及其转移、复发的一线方法... 详细信息

近年来,癌症的发病率和死亡率呈现持续上升的态势,其已经成为全球最主要的疾病死亡原因之一,对人类健康造成了极大的威胁。因此,迫切需要开发更加有效的药物制剂和治疗方法。目前,化学药物治疗仍然是治疗癌症及其转移、复发的一线方法。但是,由于化疗将对人体正常细胞和组织造成严重的副作用,同时会诱导多药耐药性(MDR)的产生,所以化疗过程会降低患者的生存质量,同时也难以达到满意的治疗效果。因此,科学家越来越认识到由于MDR、副作用大、生物利用度低等问题,单一的化学药物治疗过程并不能有效抑制肿瘤的转移和复发,其临床疗效急待提高。多药联合治疗近年来被广泛应用于癌症治疗之中,其不仅能缩短治疗周期,同时利用药物之间的协同作用,可有效提高药物制剂对肿瘤的治疗效率。然而,要将不同药物负载到同一制剂并发挥其协同作用,同时控制化学药物对人体副作用,药物载体的选择至关重要。近年来,随着纳米技术的不断发展,由于聚合物胶束优异的理化性质被广泛地应用于癌症治疗中,为肿瘤治疗提供了新的契机。与其它药物载体相比,聚合物胶束具有水溶性高、体内循环时间长以及具有靶向功能等优点,其可以提高药物的生物利用度,增强抗肿瘤效果。同时,为减小化学药物对正常组织的毒副作用,基于肿瘤细胞微环境而设计的刺激响应性聚合物胶束近年来也受到了科学家和临床医生的高度关注。由于其具有生物相容性高、可控药物释放等功能,刺激响应性聚合物胶束作为一种理想的多药联合传递载体材料,已经展现出其在肿瘤治疗方面的良好前景。本课题中制备了不同类型的刺激响应型的电荷转换双药共传递聚合物胶束,同时对其理化性能进行了系统的表征,并对其药物释放、体内外肿瘤抑制实验进行了深入研究,以期为肿瘤联合化疗研究提供新的研究思路的基础数据。具体研究内容如下:(1)本课题中制备了一种pH还原响应性电荷转换共聚合物载药纳米胶束。首先制备含有二硫键的小分子化合物二硫代二丙酸酐(DTDPA);再将聚乙二醇单甲醚(m PEG-OH)和聚乳酸(PLA-OH)分别与DTDPA键连制备了含二硫键聚乙二醇m PEG-ss-COOH和含二硫键聚乳酸PLA-ss-COOH。然后利用聚乙烯亚胺(PEI)制备了嵌段共聚物(PLA-ss-PEI-ss-PEG)。然后将具有靶向功能的叶酸(FA)键连于PLA-ss-PEI-ss-PEG,制备靶向嵌段共聚物FA-PLA-ssPEI-ss-PEG(Ps EEL)。通过2,3-二甲基马来酸酐(DMMA)修饰阿霉素(DOX)分子,制备DOX-DMMA。将上述制备的DOX-DMMA和紫杉醇(PTX),与Ps EEL分别通过静电作用和亲疏水作用负载于FA-PLA-ss-PEI-ssPEG中,制备电荷转换共聚物载药(Ps EEL-DOX/PTX)纳米胶束。本课题中利用1H-NMR、XPS、GPC、DLS、UV-Vis、荧光光谱、拉曼散射光谱以及TEM等表征手段对纳米胶束的化学结构、分子量、分子量分布、粒径分布、微观形貌以及表面性质进行了研究。实验结果表明,所制备的共聚物纳米胶束符合预期化学结构,且其纳米微球结构分散性良好。在酸性条件下,Ps EEL-DOX/PTX纳米胶束能从pH 7.4条件下-6.6 m V转换为9.2 m V。在还原剂GSH条件下,纳米胶束发生降解导致溶胀,有利于药物的可控释放;在10 m M GSH以及pH 5.0的条件下,DOX的释放率可达86.8%,PTX的释放率为61.9%;细胞实验中利用CLSM、流式细胞仪等方法对细胞存活率、细胞摄取、内涵体逃逸、细胞凋亡以及生物相容性等细胞生物行为进行研究,实验结果表明Ps EEL在HUVEC细胞中有良好的生物相容性,A-549细胞对Ps EEL-DOX/PTX纳米胶束的摄取表现出pH敏感性以及良好的内涵体逃逸性能。在体内抗肿瘤实验中,探究了不同制剂对肿瘤质量、肿瘤体积、抑制率、小鼠体重的影响,并对肿瘤以及主要器官进行组织学研究。实验结果表明Ps EEL-DOX/PTX纳米胶束具有良好的生物相容性、细胞摄取性能以及对肿瘤的高效治疗作用。综上,本课题中所制备的pH还原响应性电荷转换共聚合物载药纳米胶束具有良好的稳定性、低毒性、电荷转换、pH/还原双响应等特性,其能够在肿瘤部位蓄积,并高效释放药物,提高了抗肿瘤效果,生物系统毒性低,是一种应用前景良好的新型抗肿瘤药物制剂。(2)本课题中制备了一种pH/还原双响应性电荷转换缩聚物纳米胶束。首先制备了叔丁氧羰基二乙醇胺(DEA-Boc);再将DEA-Boc、姜黄素(CUR)、三乙二醇(TEG)和小分子化合物2’2-二硫代二乙醇以一定比例通过缩聚反应制备含有二硫键的缩聚物P(CUR-ss-TEG-ss-DEA-Boc)。然后利用三氟乙酸制备了脱除Boc保护基团,制备P(CUR-ss-TEG-ss-DEA)。通过2,3-二甲基马来酸酐(DMMA)修饰阿霉素(DOX)分子,制备得到DOXDMMA。通过酰胺化反应将所制备的

关键词：聚合物纳米胶束电荷翻转 pH响应性还原响应性联合化疗

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获得环境响应聚合物胶束和空心球的途径

高分子学报 2005年第5期15卷 650-654页

作者：张幼维江明复旦大学高分子科学系和教育部聚合物分子工程重点实验室

概述了本研究组近年来发展的几种制备环境敏感的聚合物纳米胶束和空心球的新方法,包括通过聚合物间的氢键相互作用构建“非共价键合胶束”的自组装方法,将聚合物自组装与单体的原位聚合相结合的方法以及利用接枝共聚物中的主链和支链间... 详细信息

概述了本研究组近年来发展的几种制备环境敏感的聚合物纳米胶束和空心球的新方法,包括通过聚合物间的氢键相互作用构建“非共价键合胶束”的自组装方法,将聚合物自组装与单体的原位聚合相结合的方法以及利用接枝共聚物中的主链和支链间的络合作用诱导胶束化和胶束与空心球的可逆转化等.讨论了这些聚合物纳米微球和空心球对温度、pH及离子强度等的响应特性.

关键词：聚合物纳米胶束空心球环境敏感性制备方法氢键相互作用响应特性