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肌醇需求酶1对顺铂所致小鼠耳蜗毛细胞凋亡的作用研究

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听力学及言语疾病杂志 2024年第2期32卷 150-154页

作者：张晓王爱梅河南护理职业学院解剖学教研室安阳455000 锦州医科大学生理学教研室

目的研究肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)对顺铂所致小鼠耳蜗毛细胞凋亡的作用。方法分离生后3~5 d的健康昆明小鼠(500只)耳蜗基底膜并进行体外培养,24 h后随机分为对照组和不同浓度顺铂组(4、8、16和32μg/ml)(每组20... 详细信息

目的研究肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)对顺铂所致小鼠耳蜗毛细胞凋亡的作用。方法分离生后3~5 d的健康昆明小鼠(500只)耳蜗基底膜并进行体外培养,24 h后随机分为对照组和不同浓度顺铂组(4、8、16和32μg/ml)(每组200条),再培养24 h。应用异硫氰酸荧光素(FITC)染色观察小鼠耳蜗毛细胞的缺失;应用Hoechst 33258和四甲基异硫氰酸罗丹明(TRITC)标记的鬼笔环肽双重荧光染色观察小鼠耳蜗毛细胞的凋亡;并用Western blot检测小鼠耳蜗中p-IRE1α、p-JNK、Bax及caspase-3的蛋白水平。结果与对照组比较,顺铂组小鼠耳蜗毛细胞缺失、细胞凋亡率以及p-IRE1α、p-JNK、Bax、caspase-3等蛋白水平显著增高(P耳蜗毛细胞凋亡。

关键词：肌醇需求酶1 顺铂耳蜗凋亡

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耳蜗感音机理研究及临床应用

医用生物力学 2023年第4期38卷 643-654页

作者：王勉之姚文娟上海大学力学与工程科学学院上海市应用数学与力学研究所上海200072

听力损失与耳聋疾病已严重威胁人类健康和影响人们的生活质量。耳是人体中重要的感觉器官,耳蜗是人耳关键的感音结构,受限于其复杂精密且位置隐蔽,导致实验研究存在诸多难以克服的困难,迄今为止诠释耳蜗感音机理仍是医学的重要难题。因... 详细信息

听力损失与耳聋疾病已严重威胁人类健康和影响人们的生活质量。耳是人体中重要的感觉器官,耳蜗是人耳关键的感音结构,受限于其复杂精密且位置隐蔽,导致实验研究存在诸多难以克服的困难,迄今为止诠释耳蜗感音机理仍是医学的重要难题。因此,融合数学、力学、生物和医学的多学科交叉原理,建立真实有效的耳蜗结构生物力学模型,深入研究耳蜗的感音机理,为听力修复和临床治疗提供理论基础是许多科学家关注的焦点。本文总结了当前耳蜗感音机理及临床应用研究现状,指出当前尚存在的问题,并对今后的研究工作进行展望。

关键词：耳蜗感音机理宏-微观结构生物力学临床应用

丹参酮ⅡA激活PI3K/AKT信号通路抑制高糖诱导小鼠耳蜗血管纹周细胞凋亡的研究

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2023年第7期58卷 681-689页

作者：施添凤贾金婧黄天兰马靖雯司军强马克涛李丽石河子大学医学院生理教研室石河子832002 嘉兴学院医学院基础医学部嘉兴314000

目的探讨丹参酮ⅡA是否能抑制高糖诱导的小鼠耳蜗血管纹周细胞的凋亡及可能机制,为治疗糖尿病性听力损失提供参考。方法C57BL/6J雄性小鼠40只,分为对照组、糖尿病(DM)组、糖尿病+丹参酮ⅡA组、丹参酮ⅡA组,每组10只。制备2型糖尿病模型... 详细信息

目的探讨丹参酮ⅡA是否能抑制高糖诱导的小鼠耳蜗血管纹周细胞的凋亡及可能机制,为治疗糖尿病性听力损失提供参考。方法C57BL/6J雄性小鼠40只,分为对照组、糖尿病(DM)组、糖尿病+丹参酮ⅡA组、丹参酮ⅡA组,每组10只。制备2型糖尿病模型。将原代周细胞分为对照组、高糖(HG)组、HG+丹参酮ⅡA(1、3、5μmol/L)组、HG+丹参酮ⅡA+LY294002(PI3K/AKT通路抑制剂)组、LY294002组、丹参酮ⅡA组、二甲基亚砜(DMSO)组。ABR检测听力阈值;硫代巴比妥酸试验(thiobarbituric acid,TBA)检测耳蜗氧化应激水平;苏木精-伊红染色(HE)观察耳蜗血管纹形态变化;Evans blue检测耳蜗血管纹血迷路屏障通透性;免疫荧光观察耳蜗血管纹周细胞凋亡蛋白的表达;流式细胞术检测周细胞凋亡率;DCFH-DA结合流式细胞术检测周细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量,免疫蛋白印记(Western Blot,WB)法检测周细胞凋亡蛋白(Cleaved-caspase3、Bax)、抗凋亡蛋白(BCL-2)以及通路蛋白(PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT)的表达。采用SPSS软件进行统计分析,行独立样本t检验,以P耳蜗内氧化应激水平(t=4.384,P耳蜗血管纹结构紊乱、萎缩,空泡增多的现象。丹参酮ⅡA可缓解DM小鼠耳蜗血管纹血迷路屏障通透性[Evans blue渗漏(6.84±0.27)AU比(8.59±0.85)AU]增加的现象(t=2.770,P耳蜗血管纹周细胞凋亡,从而发挥对糖尿病性听力损失的保护作用。

关键词：高血糖症氧化性应激耳蜗血管纹周细胞细胞凋亡丹参酮ⅡA PI3K/AKT通路

人工耳蜗植入手术入路及机器人人工耳蜗通道钻制进展

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2022年第11期57卷 1363-1367页

作者：于杰赵杨田旭冯国栋高志强中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院耳鼻咽喉科北京100730

人工耳蜗植入术是治疗重度及极重度感音神经性听力损失的有效方法, 在临床上得到广泛应用, 目前常用的术式是乳突切除经面隐窝入路。为实现微创、精准、低损伤的人工耳蜗植入, 目前已有直达耳蜗通路及机器人人工耳蜗植入相关研究, 然而... 详细信息

人工耳蜗植入术是治疗重度及极重度感音神经性听力损失的有效方法, 在临床上得到广泛应用, 目前常用的术式是乳突切除经面隐窝入路。为实现微创、精准、低损伤的人工耳蜗植入, 目前已有直达耳蜗通路及机器人人工耳蜗植入相关研究, 然而仍然存在钻制通道精准度低、面神经损伤等问题。本文就人工耳蜗植入术直达耳蜗通路、机器人技术应用、通道钻制精准度及风险性等相关问题进行综述。

关键词：人工耳蜗植入感音神经性听力损失面神经损伤机器人入路耳蜗面隐窝精准度

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巨噬细胞在正常及受损耳蜗中的表型研究综述

中华耳科学杂志 2022年第4期20卷 649-653页

作者：王芹赵芳芳郑体花郑庆印滨州医学院特殊教育学院烟台264003

临床上已经有文献报道,噪音暴露、耳毒性药物、人工耳蜗植入、衰老等因素会引起耳蜗的急性炎症或慢性退化。巨噬细胞作为耳蜗内主要的免疫细胞,参与耳蜗的发育成熟过程,并在耳蜗急慢性损伤后发挥它的免疫功能。本文主要综述耳蜗巨噬细... 详细信息

临床上已经有文献报道,噪音暴露、耳毒性药物、人工耳蜗植入、衰老等因素会引起耳蜗的急性炎症或慢性退化。巨噬细胞作为耳蜗内主要的免疫细胞,参与耳蜗的发育成熟过程,并在耳蜗急慢性损伤后发挥它的免疫功能。本文主要综述耳蜗巨噬细胞在急性炎症和衰老状态下的分布表型,并分析其在耳蜗急慢性炎症中动态变化,为临床耳蜗炎症治疗提供一种新思路。

关键词：巨噬细胞耳蜗听力损失毛细胞炎症

ApoE敲除导致小鼠耳蜗螺旋神经元功能损伤

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南京医科大学学报（自然科学版） 2023年第2期43卷 156-163,168页

作者：汤序军王红顺姚俊曹新南京医科大学医学遗传学系江苏南京211166

目的:探究载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因缺陷引起小鼠耳蜗螺旋神经节处听神经损伤的可能机制。方法:对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠进行听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)检测,并分析波群振幅及延迟期。免疫荧光及H... 详细信息

目的:探究载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因缺陷引起小鼠耳蜗螺旋神经节处听神经损伤的可能机制。方法:对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠进行听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)检测,并分析波群振幅及延迟期。免疫荧光及HE染色分析耳蜗螺旋神经节内听神经及带状突触的病理损伤情况。蛋白质印迹、q RT-PCR等实验检测Lim激酶1(LIM domain kinase 1,Limk1)、丝切蛋白1(cofilin1)蛋白表达及磷酸化水平,并检测磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)通路激活情况。结果:ApoE-/-小鼠ABR检测中波Ⅰ的振幅缩短,延迟期延长。螺旋神经节处染色结果显示ApoE-/-小鼠带状突触及听神经纤维数量减少,并伴随结构受损。Western blot、qRT-PCR及免疫荧光染色发现Limk1与cofilin1在ApoE敲除后蛋白磷酸化水平出现显著性下降,同时PI3K通路激活被抑制。结论:ApoE基因缺陷会引起耳蜗螺旋神经节处带状突触及听神经损伤,并可能与神经元肌动蛋白细胞骨架密切相关。

关键词：载脂蛋白E 耳蜗螺旋神经元

后半规管途径导入不同血清型腺相关病毒转染小鼠耳蜗内毛细胞的效果比较

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首都医科大学学报 2022年第4期43卷 527-534页

作者：刘珊郭瑞宋新雨于倩茹陈钟壡梁文琦滕琪龚树生柳柯首都医科大学附属北京友谊医院耳鼻咽喉头颈外科北京100050 首都医科大学耳聋疾病临床诊疗与研究中心北京100050

目的探讨不同血清型的腺相关病毒经后半规管途径导入成年小鼠转染内耳细胞的效率及安全性。方法将20只6~8周C57BL/6J小鼠采用数字表法随机分为5组:腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)4组,AAV8病毒注射组、AAV9病毒注射组、AAVie病... 详细信息

目的探讨不同血清型的腺相关病毒经后半规管途径导入成年小鼠转染内耳细胞的效率及安全性。方法将20只6~8周C57BL/6J小鼠采用数字表法随机分为5组:腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)4组,AAV8病毒注射组、AAV9病毒注射组、AAVie病毒注射组和Anc80L65病毒注射组,均采取后半规管路径进行注射,每只注射病毒溶液2μL;正常对照组,每只注射0.9%(质量分数)氯化钠注射液2μL,均以左耳为手术耳。各组于术前1 d及术后2周行听觉脑干反应(auditory brainstem response,ABR)检查,随后取材进行免疫荧光染色观察病毒在基底膜的分布情况。结果AAV8组:术后2周观察见耳蜗顶中转34.6%±1.8%内毛细胞被转染,中底转39.0%±5.9%内毛细胞表达绿色荧光蛋白(green fluorescent protein,GFP);AAV9组:术后2周见耳蜗顶中转92.5%±1.1%内毛细胞被转染,中底转94.6%±1.0%内毛细胞表达GFP;AAVie组:术后2周见耳蜗顶中转96.7%±1.5%内毛细胞被转染,中底转97.7%±0.8%内毛细胞表达GFP;Anc80L65组:术后2周见耳蜗顶中转62.5%±3.3%内毛细胞转染,中底转63.1%±6.1%内毛细胞表达GFP;正常对照组未见GFP表达。结论经半规管途径注射AAVie、AAV9病毒溶液可以高效转染到耳蜗内毛细胞,此结果对耳聋疾病的内耳基因治疗具有一定的参考意义。

关键词：腺相关病毒病毒转染耳蜗内毛细胞后半规管

甲酰肽受体2介导顺铂所致小鼠耳蜗细胞凋亡的机制研究

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甲酰肽受体2介导顺铂所致小鼠耳蜗细胞凋亡的机制研究

作者：侯娇娇锦州医科大学

学位级别：硕士

目的研究甲酰肽受体2(formyl peptide receptor 2,FPR2)在顺铂所致小鼠耳蜗细胞凋亡中的作用及其机制,为临床防护顺铂所致耳聋提供新思路。方法1、在体实验选取72只6周龄BALB/c小鼠,随机平均分为对照组、顺铂组和顺铂+Boc-2组(Boc-2为F... 详细信息

目的研究甲酰肽受体2(formyl peptide receptor 2,FPR2)在顺铂所致小鼠耳蜗细胞凋亡中的作用及其机制,为临床防护顺铂所致耳聋提供新思路。方法1、在体实验选取72只6周龄BALB/c小鼠,随机平均分为对照组、顺铂组和顺铂+Boc-2组(Boc-2为FPR2的拮抗剂)。顺铂组小鼠给予腹腔注射顺铂溶液(4.5mg/kg/d),连续5d;顺铂+Boc-2组小鼠在给予腹腔注射顺铂溶液(4.5mg/kg/d)前30min腹腔注射Boc-2溶液(50μg/kg/d),连续5d;对照组小鼠给予腹腔注射等量生理盐水,连续5d。应用听脑干反应(auditory brainstem response,ABR)检测小鼠听功能;应用免疫荧光(immunofluorescence,IF)染色和图像分析技术检测小鼠耳蜗中FPR2、cleaved caspase-3、p-ERK1/2和p-p65定位表达;实时荧光定量反转录聚合酶链反应(quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,q RT-PCR)检测小鼠耳蜗中FPR2 m RNA表达水平;蛋白免疫印迹(western blot,WB)检测小鼠耳蜗中FPR2蛋白表达水平;酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌情况。2、离体实验将HEI-OC1细胞分为对照组、顺铂组、siRNA-NC+顺铂组和siRNA-FPR2+顺铂组。siRNA-FPR2+顺铂组先转染FPR2序列,培养36h后更换为含20μM顺铂的新鲜培养基,培养12h;siRNA-NC+顺铂组先转染阴性对照序列,培养36h后更换为含20μM顺铂的新鲜培养基,培养12h;顺铂组先正常培养36h,然后更换为含20μM顺铂的新鲜培养基,培养12h;对照组仅给予正常培养基,培养48h。细胞转染48 h后,采用CCK-8法检测HEI-OC1细胞活力,采用WB技术检测HEI-OC1细胞中FPR2、ERK1/2、p-ERK1/2、p65、p-p65、IκBα、p-IκBα蛋白水平;采用IF检测p65核移位;采用ELISA检测HEI-OC1细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌情况;应用TUNEL法检测HEI-OC1细胞凋亡。结果1、FPR2介导顺铂对小鼠的耳毒性损伤给予顺铂后,在8kHz、16kHz、24kHz和32kHz声刺激频率下,小鼠ABR阈值明显增高,同时小鼠耳蜗毛细胞内cleaved caspase-3表达水平明显升高,与对照组比较差异显著(P耳蜗的毛细胞、螺旋神经节细胞和血管纹细胞中呈高表达,而给予Boc-2处理后,小鼠耳蜗细胞FPR2的mRNA和蛋白水平均较顺铂组明显下降(P耳蜗细胞凋亡p-ERK1/2和p-p65在顺铂组小鼠耳蜗的毛细胞、螺旋神经节和血管纹细胞中呈高表达,经Boc-2处理后,小鼠耳蜗细胞内p-ERK1/2和p-p65的表达水平显著下降(P<0.001)。p-ERK1/2和p-p65在顺铂处理的HEI-OC1细胞中也呈高表达,靶向沉默FPR2基因后,siRNA-FPR2+顺铂组p-ERK1/2、p-IκBα和p-p65蛋白表达水平显著低于顺铂组和siRNA-NC+顺铂组(P<0.01),p65核移位现象也受到抑制(P<0.001)。促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)在顺铂组小鼠血清和顺铂处理的HEI-OC1细胞中含量明显升高,与对照组比较差异显著(P<0.05);经Boc-2处理和靶向沉默FPR2基因后,小鼠血清中的促炎因子分泌水平显著降低(P<0.05),siRNA-FPR2+顺铂组的促炎因子分泌水平显著低于顺铂组和siRNA-NC+顺铂组(P<0.01)。给与顺铂处理后,HEI-OC1的细胞凋亡率较对照组显著升高(P<0.001);经靶向沉默FPR2基因后,可显著降低HEI-OC1细胞内凋亡率(P<0.001)。结论FPR2介导了顺铂对小鼠的耳毒性损伤;沉默FPR2基因可有效抑制顺铂所致ERK和NF-κB的高表达,继而减少促炎因子TNF-α、IL-1和IL-

关键词：甲酰肽受体2 顺铂耳蜗炎症凋亡

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回声定位蝙蝠耳蜗比较代谢组学研究

回声定位蝙蝠耳蜗比较代谢组学研究

作者：孙如一吉林农业大学

学位级别：硕士

蝙蝠依靠独特的回声定位能力在夜空中进行导航、定位及捕食。高频听力对于蝙蝠回声定位的实现至关重要。通过对回声的接收和处理,蝙蝠不仅可以探测到运动物体的距离,方向和运动速率,还可以判断其大小,形状和结构,通过这些信息蝙蝠可以... 详细信息

蝙蝠依靠独特的回声定位能力在夜空中进行导航、定位及捕食。高频听力对于蝙蝠回声定位的实现至关重要。通过对回声的接收和处理,蝙蝠不仅可以探测到运动物体的距离,方向和运动速率,还可以判断其大小,形状和结构,通过这些信息蝙蝠可以避开障碍物,识别和跟踪飞行或栖息中的猎物。虽然蝙蝠的听觉传导通路与一般的哺乳动物基本相似,但是听觉系统的结构出现了一些明显的特化现象,这种特化从外周听觉器官特别是耳蜗基底膜开始,贯穿了整个听觉系统。以往研究表明,回声定位蝙蝠耳蜗组织具有显著高表达水平的基因,且参与多种与听觉感知过程相关的生理过程;不仅如此,不同类型的回声定位蝙蝠耳蜗组织具有明显的差异表达基因,暗示不同类型回声定位蝙蝠可能具有差异的听觉分子基础。随着分子测序技术的发展,代谢组学被认为是最接近表型的组学研究方法之一,这也成为本论文深入研究回声定位蝙蝠耳蜗的重要技术和方法。本论文以两种典型的喉部发声回声定位蝙蝠为研究对象,即一种恒频蝙蝠和一种调频蝙蝠代表物种,代表物种分别为中华菊头蝠和东方蝙蝠,利用LC-MS检测技术,对两种蝙蝠重要听觉器官耳蜗组织开展比较代谢组学研究,以期揭示不同类型回声定位蝙蝠在代谢组层面的分子差异。首先,两种回声定位蝙蝠耳蜗组织中共检测到10,959种代谢物,其中包括4,717种具有注释信息的代谢物。代谢物的三级分类结果显示,在super-class水平,耳蜗中丰度较高的代谢物类目为脂类和类脂分子、有机酸及其衍生物、苯类和有机氧化合物等;在class水平,耳蜗中丰度较高的代谢物类目为脂肪酸,甘油磷脂,羧酸及其衍生物等;在sub-class水平,丰度较高的代谢物类目为氨基酸,多肽和类似物,脂肪酸酯。代谢通路注释结果表明,回声定位蝙蝠耳蜗中碳水化合物通路,脂类代谢和氨基酸代谢通路均为包含代谢物种类较多的前三条通路。其次,比较中华菊头蝠和东方蝙蝠耳蜗中的差异代谢物,并对差异代谢物进行统计分类与功能富集分析。在4,717种具有注释信息的代谢物中共筛选出357种差异代谢物(VIP>1,|fold change|>1.5;adjust p value耳蜗中具有显著高水平,228种代谢物在东方蝙蝠耳蜗中具有显著高水平。两种蝙蝠在super-class水平中丰度较高的代谢物类目主要为脂类和类脂分子,有机杂环化合物,有机酸及其衍生物;其中有机氮化合物为中华菊头蝠特有类目,核苷、核苷酸及其类似物为东方蝙蝠特有类目;在class水平上,二者丰度较高的代谢物类目主要为脂肪酰基,甘油磷脂,异戊二醇脂类,分别有13种和15种分别为中华菊头蝠和东方蝙蝠特有代谢物类目;而在sub-class水平,丰度较高的代谢物类目主要为脂肪酸酰胺,脂肪酸值,脂肪醇,分别有24种和25种分别为中华菊头蝠和东方蝙蝠特有代谢物类目;结果表明中华菊头蝠和东方蝙蝠在class和sub-class水平耳蜗代谢物种类均具有明显差异。最后,对两种蝙蝠耳蜗差异代谢物进行代谢通路富集分析,以明确两种蝙蝠在差异代谢物所参与的耳蜗生理过程差异。中华菊头蝠耳蜗中具有显著高水平的129种代谢物显著(p耳蜗的显著高水平228种代谢物显著(p耳蜗中MAPK信号通路是其耳蜗中最重要的核心信号通路,与NF-kappa B信号通路,Erb B信号通路一起,在中华菊头蝠耳蜗功能的维持和稳定中发挥重要作用;与之相比,东方蝙蝠耳蜗中重要的代谢通路为甘油磷脂代谢,泛酸盐和Co A生物合成,溶酶体通路等,结合相关研究文献推测这些通路可能与听觉损伤与修复相关。综上所述,为系统揭示两种回声定位蝙蝠耳蜗代谢物基础和相关生理过程差异,本论文利用比较耳蜗代谢组学测序与分析方法,对中华菊头蝠和东方蝙蝠耳蜗进行代谢组学测序与比较分析,研究结果发现两种蝙蝠耳蜗间存在明显的差异代谢物;进一步功能富集分析结果表明,这些差异代谢物所参与的信号转导、氨基酸代谢和神经系统活动等生理过程在两种蝙蝠中存在显著差异,表明两种蝙蝠具有不同的耳蜗分子基础以感知各自的高频声信号,更好地适应各自的生存环境。本论文首次在代谢物水平揭示不同类型回声定位蝙蝠耳蜗组织的分子差异,为不同类型回声定位蝙蝠的听觉感知分子基础相关研究提供了重要数据,未来研究可综合转录组、蛋白质组和代谢组数据,以全面揭示回声定位蝙蝠的听觉分子机制与关键生理过程。

关键词：中华菊头蝠东方蝙蝠回声定位耳蜗非靶向代谢组学