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中国生物化学与分子生物学报 2024年

作者：陈小忠韦仕南骆衡张鹏孙萍孙宝飞遵义医科大学附属医院神经外科贵阳市第二人民医院神经内科贵州省天然产物研究中心贵州省高等学校功能与疾病人脑组织库重点实验室贵州医科大学

当前胶质瘤的治疗面临耐药性问题，导致传统化疗药物效果受限。本研究旨在探究三氟甲基喹唑啉化合物（KZL204）抗胶质瘤的潜在作用机制。通过CCK-8检测，我们发现KZL204能显著抑制耐药癌细胞的生长，其48 h的半数抑制浓度(IC50)为3.63±... 详细信息

当前胶质瘤的治疗面临耐药性问题，导致传统化疗药物效果受限。本研究旨在探究三氟甲基喹唑啉化合物（KZL204）抗胶质瘤的潜在作用机制。通过CCK-8检测，我们发现KZL204能显著抑制耐药癌细胞的生长，其48 h的半数抑制浓度(IC50)为3.63±0.38 μmol/L，显著优于阳性对照药物替莫唑胺（TMZ）(IC50值为141.72±3.65 μmol/L)。此外，流式细胞仪分析显示，KZL204处理能显著提高耐药肿瘤细胞的凋亡率，并将细胞周期阻滞在G2/M期。同时，Traswell实验证实，KZL204对耐药癌细胞迁移和侵袭的抑制作用。转录物组学分析揭示，KZL204处理后耐药癌细胞中2 435个差异表达基因，其中1 320个上调，1 115个下调。KEGG和GO富集分析表明，这些差异基因显著富集在凋亡相关信号通路。进一步的生物信息学预测和韦恩图分析确定了35个潜在的关键节点基因，其中PI3K-AKT信号通路在差异表达基因中最为显著。实时荧光定量PCR（RT-qPCR: Quantitative Real-time PCR）验证了KZL204对CREB3L1、CSF1、CXCL5、BCL3等基因的下调作用，以及对FOS、LTA、PTGS2、MAP2K3等基因的上调作用。蛋白质水平的免疫印迹检测也证实了KZL204对凋亡蛋白质表达的影响，包括上调Bax、切割胱天蛋白酶3（cleaved caspase-3）表达，下调AKT、Bcl-2、胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶8的蛋白质表达。综上所述，KZL204通过调控PI3K-AKT和凋亡相关信号通路，显著抑制了耐药性胶质母细胞瘤的生长和转移，并诱导细胞凋亡及阻滞细胞周期，展现了其作为抗耐药性胶质瘤候选药物的潜力。

关键词：喹唑啉类化合物耐药胶质母细胞瘤细胞凋亡生长抑制转移

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MiR-181a-5p靶向FBXO11抑制耐药胶质瘤增殖与侵袭的研究

MiR-181a-5p靶向FBXO11抑制耐药胶质瘤增殖与侵袭的研究

引用

作者：李松容海南医学院

学位级别：硕士

目的:(1)探究mi R-181a-5p在神经胶质瘤中的表达情况。(2)明确mi R-181a-5p靶向FBXO11对耐药性神经胶质瘤增殖及侵袭的影响。方法:(1)在普通胶质瘤细胞(U251)和耐药胶质瘤细胞(U251TR)中,通过RT-PCR分别检测mi R-181a-5p及FBXO11 m RNA... 详细信息

目的:(1)探究mi R-181a-5p在神经胶质瘤中的表达情况。(2)明确mi R-181a-5p靶向FBXO11对耐药性神经胶质瘤增殖及侵袭的影响。方法:(1)在普通胶质瘤细胞(U251)和耐药胶质瘤细胞(U251TR)中,通过RT-PCR分别检测mi R-181a-5p及FBXO11 m RNA的表达水平;通过Western blot检测FBXO11的表达情况。(2)分别在U251TR细胞中构建mi R-181a-5p过表达模型、在U251细胞中构建mi R-181a-5p敲低模型以及它们相对应的NC、Control组;通过CCK8来检测细胞增殖情况;通过细胞划痕试验及Transwell实验来检测细胞迁移和侵袭能力;通过流式细胞仪检测细胞凋亡情况;通过RT-PCR及Western blot检测FBXO11的表达情况;最后通过利用双重荧光素酶报告基因验证mi R-181a-5p与FBXO11之间的靶向调节关联。结果:(1)与U251细胞相比,在U251TR细胞中mi R-181a-5p表达减低,FBXO11的表达增加,差异具有统计学意义(P细胞的增殖、迁移及侵袭能力降低,细胞凋亡增加,FBXO11的表达下降,差异具有统计学意义(P细胞的增殖、迁移及侵袭能力增加,细胞凋亡减少,FBXO11的表达增加,差异具有统计学意义(P耐药性胶质瘤细胞中,mi R-181a-5p呈现低表达。(2)作为胶质母细胞瘤的肿瘤抑制因子,上调mi R-181a-5p降低细胞的增殖及侵袭,促进细胞凋亡。(3)当mi R-181a-5p表达水平上调时,抑制FBXO11在胶质瘤耐药细胞里的蛋白表达。

关键词： MicroRNA-181a-5p F-box protein11 替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤

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