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酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌EGFRS768I和EGFRS768I+L858R突变的药敏分析

酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌EGFRS768I和EGFRS768I+L858R突变...

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作者：刘倩河南大学

学位级别：硕士

肺癌是全球范围内死亡率第一,发生率第二的恶性肿瘤。肺癌分为小细胞肺癌(Small-cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)。当前国内外研究数据显示,非小细胞肺癌患者中表皮生长因子受体(Epidermal gro... 详细信息

肺癌是全球范围内死亡率第一,发生率第二的恶性肿瘤。肺癌分为小细胞肺癌(Small-cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)。当前国内外研究数据显示,非小细胞肺癌患者中表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)突变占据较大比例,EGFR突变主要集中于18-21号外显子,即酪氨酸激酶功能区。其中21号外显子L858R点突变和19号外显子缺失属于经典EGFR突变,20号外显子S768I点突变属于罕见EGFR突变。以往临床针对肺癌患者的治疗方案有手术治疗、化学治疗和放射治疗。当患者病情无法耐受手术治疗或术后病理提示癌灶转移时,化学治疗和放射治疗在一定程度上可以改善患者生存期。伴随临床研究的进一步发展,靶向治疗已经更加成熟,针对发生癌变的突变点进行靶向治疗,具备更为精准的治疗特点,是大多数肺癌患者的选择。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKIs)被认为是针对EGFR突变的非小细胞肺癌的靶向治疗药物。目前有关EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs)对罕见EGFR突变的敏感性的研究数据有限,研究EGFR-TKIs对复合突变体EGFR的敏感性更具挑战性。因此,本研究选取当前国内已上市的具有代表性的六种酪氨酸激酶抑制剂:阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)、奥希替尼(Osimertinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃克替尼(Icotinib),并结合临床药物代谢动力学研究,选择稳态血药浓度对罕见性EGFR和EGFR突变的非小细胞肺癌进行敏感性分析。目的:本研究旨在分析六种酪氨酸激酶抑制剂对罕见性EGFR和EGFR突变的敏感性,并初步分析其作用机制,为临床非小细胞肺癌精细化治疗提供参考意见。方法:(1)以人肺癌细胞系H3255(本底为EGFR突变)为基础,利用CRISPR/Cas9基因编辑、慢病毒包装、转染等技术,经过杀稻瘟菌素和嘌呤霉素的筛选构建稳转细胞系H3255(EGFR)和H3255(EGFR)。(2)采用MTT、平板克隆形成、Ed U细胞增殖实验,研究六种酪氨酸激酶抑制剂对H3255(EGFR)、H3255(EGFR)和H3255(EGFR)三种细胞系的活力以及增殖的影响;通过流式细胞术、线粒体膜电位与细胞凋亡实验、Caspase-3活性检测,进一步研究六种酪氨酸激酶抑制剂对H3255、H3255和H3255三种细胞系的凋亡影响。(3)采用Western blot检测六种酪氨酸激酶抑制剂处理之后,三种细胞系在Bad、Bcl-XL、HO-1凋亡基因上的调控以及在p-EGFR、EGFR、p-AKT、AKT、p-ERK、ERK等下游信号通路上的变化。结果:(1)流式细胞术验证H3255转染率为88.7%,H3255转染率为89.4%,荧光显微镜拍照验证H3255转染率为90.8%,H3255转染率为92.3%。(2)MTT结果显示六种酪氨酸激酶抑制剂抑制了H3255、H3255和H3255三种细胞系的细胞活力,且随着药物作用时间的延长,抑制作用更加明显(P突变表现出不同的信号作用途径,并且在不同的突变之间,其调控下游信号也存在差异。结论:六种酪氨酸激酶抑制剂均对罕见性EGFR和EGFR突变敏感,六种酪氨酸激酶抑制剂通过抑制细胞的细胞活力、细胞增殖、克隆能力来促进细胞的凋亡,但是通过调控不同的下游信号通路来发挥其抗肿瘤作用,对于EGFR突变和复合突变EGFR的患者,六种一线TKIs均是合理的治疗选择。

关键词：非小细胞肺癌表皮生长因子受体罕见性突变酪氨酸激酶抑制剂

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