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基于家系数据的罕见变异关联分析方法研究进展

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中华流行病学杂志 2022年第9期43卷 1497-1502页

作者：陈曦王斯悦薛恩慈王雪珩彭和香范梦王梦莹武轶群秦雪英李劲吴涛朱洪平李静周治波陈大方胡永华北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系北京100191 北京大学口腔医学院口腔颌面外科北京100081 北京大学口腔医学院儿童口腔科北京100081

二代测序技术的发展促进了复杂疾病致病性罕见遗传变异的研究。罕见变异的低频性使得单位点关联分析功效不足,因此负荷检验、方差成分检验等整合多个位点信息的关联分析方法得到了广泛应用。但这些方法大多基于人群研究设计,针对家系数... 详细信息

二代测序技术的发展促进了复杂疾病致病性罕见遗传变异的研究。罕见变异的低频性使得单位点关联分析功效不足,因此负荷检验、方差成分检验等整合多个位点信息的关联分析方法得到了广泛应用。但这些方法大多基于人群研究设计,针对家系数据的分析方法较为少见。本文综述了基于家系数据的常用罕见变异关联分析方法,介绍基本原理和特点、适用条件等,并讨论了当前分析方法存在的不足和未来发展的方向。

关键词：罕见变异家系数据多位点关联分析

罕见变异关联研究中聚集柯西关联检验方法权重选取的影响分析

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罕见变异关联研究中聚集柯西关联检验方法权重选取的影响分析

作者：艾艳云南大学

学位级别：硕士

现有研究表明,罕见变异与复杂疾病或性状密切相关,因此发展罕见变异多位点关联研究的加权方法对复杂性状或疾病机理的探究具有非常重要的意义。本论文针对现有的多位点联合分析方法在使用范围受限和功效偏低等问题,发展了具有更好适用... 详细信息

现有研究表明,罕见变异与复杂疾病或性状密切相关,因此发展罕见变异多位点关联研究的加权方法对复杂性状或疾病机理的探究具有非常重要的意义。本论文针对现有的多位点联合分析方法在使用范围受限和功效偏低等问题,发展了具有更好适用性和更高功效的罕见变异多位点统计推断方法,具体研究了以下内容:首先,本论文在原有Beta加权法的基础上从四个方面对聚集柯西关联检验(ACAT)的加权方法进行探究,包括基于外部数据的P值加权法、等位基因频率与注释主成分合并加权法、改进的SKAT加权法和WST加权法。并且,给出了这几个检验统计量的理论分布性质和值计算方法。其次,通过所选方法的第I类错误以及将其与原有加权法进行功效对比论证了方法的有效性。结果显示,从第I类错误率的检验来看,当显著性水平为0.01和0.05时,提出的方法的第I类错误均是受控的,即都在对应的置信区间内。并通过探究样本相关性、因果变异、效应大小、效应方向以及次等位基因频数(MAC)对各加权方法检验功效的影响,结果表明随着样本量的增大检验功效逐渐上升。最后,将提出的方法应用于P53基因以及环境压力与神经过敏性集群的GWAS真实数据,进一步验证了所提方法的有效性和稳健性。

关键词：全基因组关联研究罕见变异聚集柯西关联检验动态扫描方法权重

UBQLN2基因罕见变异与肌萎缩侧索硬化发病的相关性

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中华医学杂志 2021年第12期101卷 846-850页

作者：陈君逸刘向一徐迎胜樊东升北京大学第三医院神经内科北京100191

目的探讨UBQLN2基因罕见变异与肌萎缩侧索硬化(ALS)发病的相关性。方法通过二代测序技术对2018年1月至2020年7月就诊于北京大学第三医院神经内科的ALS患者进行基因检测,筛选出UBQLN2基因可能的致病性罕见变异,分别与国际千人基因组计划(... 详细信息

目的探讨UBQLN2基因罕见变异与肌萎缩侧索硬化(ALS)发病的相关性。方法通过二代测序技术对2018年1月至2020年7月就诊于北京大学第三医院神经内科的ALS患者进行基因检测,筛选出UBQLN2基因可能的致病性罕见变异,分别与国际千人基因组计划(1000 Genome Project)2504个样本及国内全外显子测序健康对照数据库1812个样本比对分析,进行序列核关联性检验(SKAT)及优化的SKAT(SKAT-O),并分析其致病性罕见变异携带者的临床表型特点。结果共纳入166例中国ALS患者,家族性病例33例,散发性病例133例,男女比例为1.68∶1,发病年龄(43.8±12.2)岁,球部起病占12.7%,肢体起病占85.5%,5例为ALS合并额颞叶痴呆(FTD)(3.0%)。共筛选出3个UBQLN2基因可能的致病性罕见变异,c.128A>G(p.Lys43Arg)、c.142G>T(p.Val48Leu)及c.1451T>G(p.Val484Gly),均为错义突变,既往未见致病性报道。以1000 Genome Project作为对照,SKAT P=2.49×10^(-6),SKAT-O P=9.22×10^(-7);以国内全外显子测序健康对照数据库作为对照,SKAT P=1.42×10^(-3),SKAT-O P=1.10×10^(-3);携带UBQLN2基因罕见变异患者球部起病比例较其他患者高(2/3比19/163,P=0.042)。结论UBQLN2基因罕见变异与ALS发病存在相关性,该基因突变可能与球部起病相关。

关键词：肌萎缩侧索硬化 UBQLN2基因罕见变异表型

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罕见变异关联分析中的统计方法研究进展

数理统计与管理 2017年第6期36卷 1028-1038页

作者：朱德刚刘应安夏业茂韩秋红南京林业大学理学院应用数学系江苏南京210037 复旦大学生命科学学院生物统计学与计算生物学系上海200433

二代测序数据的持续增多以及全基因组关联分析存在着只关注常见变异对表型影响的缺陷,使得研究人员开始考虑罕见变异对表型表达的影响。近年来,涉及罕见变异关联分析的统计方法研究成为一个活跃的领域,大批统计检验方法被相继提出。然而... 详细信息

二代测序数据的持续增多以及全基因组关联分析存在着只关注常见变异对表型影响的缺陷,使得研究人员开始考虑罕见变异对表型表达的影响。近年来,涉及罕见变异关联分析的统计方法研究成为一个活跃的领域,大批统计检验方法被相继提出。然而,大多数方法没有得到全面详细的比较和分析。因此,缺乏对现有方法的评价以及对它们如何使用的指导。本文对该领域的一些具有代表性的方法做一全面的综述,并介绍一些最新的研究进展。

关键词：罕见变异统计方法全基因组关联分析二代测序综述

基于柯西结合检验的罕见变异与有序性状的自适应关联分析

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黑龙江大学自然科学学报 2022年第3期39卷 261-265页

作者：李楠行陈莉莉魏千然黑龙江大学数学科学学院哈尔滨150080

在大型生物库中,有序性状是常见的数据类型,用于反映人类的意愿、行为和疾病状况,因此,分析有序性状是很有价值的。此外,罕见变异能解释额外的遗传力,在关联研究中发挥着重要作用。因此,为检验罕见变异与有序性状的关联性,提出了一种新... 详细信息

在大型生物库中,有序性状是常见的数据类型,用于反映人类的意愿、行为和疾病状况,因此,分析有序性状是很有价值的。此外,罕见变异能解释额外的遗传力,在关联研究中发挥着重要作用。因此,为检验罕见变异与有序性状的关联性,提出了一种新的基于柯西结合检验的自适应关联方法(CCT-OR),该方法将转换后的P值的加权和定义为检验统计量。为排除非致病变异引起的噪声,最终建立自适应的检验统计量。模拟研究表明,相比于其他比较方法,CCT-OR方法功效更高,对致病变异的影响方向具有稳健性,并能防止非致病变异的影响。

关键词：关联分析罕见变异有序性状有序逻辑回归

儿童孤独症患者γ-氨基丁酸(GABA)A类受体基因簇的罕见变异

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中国心理卫生杂志 2018年第11期32卷 964-969页

作者：王琳彦汪子琪卢天兰张天贾美香张岱王力芳北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)国家精神心理疾病临床医学研究中心(北京大学第六医院)北京100191

目的:探讨儿童孤独症患者染色体15q12区域γ-氨基丁酸A类受体基因簇是否存在可能致病的罕见变异。方法:对96例符合DSM-IV孤独症诊断标准的中国汉族儿童孤独症患者γ-氨基丁酸A类受体基因簇进行靶向测序,采用Sanger测序法进行验证。进一... 详细信息

目的:探讨儿童孤独症患者染色体15q12区域γ-氨基丁酸A类受体基因簇是否存在可能致病的罕见变异。方法:对96例符合DSM-IV孤独症诊断标准的中国汉族儿童孤独症患者γ-氨基丁酸A类受体基因簇进行靶向测序,采用Sanger测序法进行验证。进一步扩大样本筛查罕见变异,通过连续性校正χ2检验比较罕见变异的分布频率在384例儿童孤独症病例组和384例正常对照组的差异。结果:96例儿童孤独症患者靶向测序发现8个罕见变异,包括GABRG3基因的2个罕见错义突变[rs201602655(p. Val233Met)和rs201427468 (p. Pro365Ser)]和GABRB3基因非编码区的6个罕见突变。Sanger测序验证后进一步扩大样本,rs201602655杂合型变异在孤独症组出现的频率高于正常对照组(2. 1%vs. 0. 3%,P 罕见变异为有害突变,可能导致GABRG3蛋白质的异常。结论:GABRG3基因在儿童孤独症存在影响氨基酸改变的罕见变异,是孤独症的易感基因可能参与孤独症的致病。

关键词：孤独症罕见变异 GABRG3

复旦科学家发现静脉血栓栓塞症的遗传机制 003

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复旦科学家发现静脉血栓栓塞症的遗传机制

上海科技报

作者：吴苡婷孙国根

复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授研究团队组织的一项纳入34万余人参与的大样本队列测序数据和关联分析算法研究，成功揭示了人类蛋白质编码遗传变异对静脉血栓栓塞症的影响，首次提出罕见变异与既往基因检测中的常见变异对静脉... 详细信息

复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授研究团队组织的一项纳入34万余人参与的大样本队列测序数据和关联分析算法研究，成功揭示了人类蛋白质编码遗传变异对静脉血栓栓塞症的影响，首次提出罕见变异与既往基因检测中的常见变异对静脉血栓栓塞症风险存在联合作用，二者结合可?

关键词：静脉血栓栓塞症研究团队遗传变异罕见变异遗传机制

来源： cnki报纸评论

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罕见变异对人群分层分析的影响

罕见变异对人群分层分析的影响

作者：马生青西安电子科技大学

学位级别：硕士

全基因组关联分析(Genome-wide association studies,GWAS)是遗传研究中的重要方法。人群分层是GWAS中一个已知的混杂因素,病例对照研究中如果存在人群分层会导致假阳性或假阴性的结果,因此人群分层分析是GWAS中的重要内容之一。大量的... 详细信息

全基因组关联分析(Genome-wide association studies,GWAS)是遗传研究中的重要方法。人群分层是GWAS中一个已知的混杂因素,病例对照研究中如果存在人群分层会导致假阳性或假阴性的结果,因此人群分层分析是GWAS中的重要内容之一。大量的已有测序数据表明,许多罕见变异是人群特有的,因此有可能会更好的用来区分样本的人群结构。主成分分析(Principal component analysis,PCA)方法在使用常见变异来分析人群结构中得到了广泛的应用,当使用罕见变异来区分人群结构时,这种方法是否有效仍存在争议。本文中研究基于PCA的人群分层方法,阐述了从基因型数据得到遗传关系矩阵(Genetic relationship matrix,GRM)的过程。本文推导了GRM的数学期望,得到期望关系矩阵(Expected genetic relationship matrix,EGRM),EGRM中的方差和协方差元素取决于PCA中使用的遗传标记的最小等位基因频率(Minor allele frequency,MAF)。根据本文的理论推导,随着单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)的MAF越来越小,EGRM中的人群内协方差和人群间协方差元素均减小,对人群结构的区分能力会降低。接下来我们用千人基因组数据,进行了GRM的PCA,对分析结果使用R语言进行了图形绘制得到了人群散点的图形。数据分析结果可知:当使用MAF在0.4和0.5之间的常见变异时前五个最大主成分(Principal component,PC)解释的方差百分比为17.09%,而MAF为0.0001到0.01的罕见变异时该值只有0.74%;其次,罕见变异下人群散点图形呈现了与常见变异和低频率变异不同的人群结构,但仅从区分人群来说,罕见变异有效性不如常见变异和低频率变异。对EGRM求解特征值的理论分析发现,人群间差异信息包含在K个PCs,主要包含在最大的K-1个PC中,其中K是样本中的人群数。当MAF变小时,K个PC中的人群间方差与人群内方差的比率减弱,不利于区分人群。根据EGRM的结构,计算得到人群代表点之间的距离,当使用罕见SNPs时人群距离会变小。因此,理论推断人群分层的PCA在罕见变异中的表现比常见变异差。使用千人基因组数据进行验证。验证结果表明,MAF在0.4到0.5的范围的常见变异时,人群间方差和人群内方差的比率与人群距离分别为93.85和444.38;而MAF为0.0001与0.01间的罕见变异时,这两个值为1.83,和17.83。虽然使用罕见SNPs的PCA结果揭示了与常见SNPs不同的人群结构,但从理论推导和数据分析结果来看,现有PCA方法无法有效地利用罕见变异包含的丰富的遗传信息。

关键词：罕见变异人群分层 PCA GWAS SNP

孤独症AUTS2基因罕见变异筛选及其对鼠神经元树突发育的影响

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中国心理卫生杂志 2021年第4期35卷 338-343页

作者：王晗林芬王琳彦张天汪子琪卢天兰贾美香李俊刘靖王力芳北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室(北京大学)国家精神心.理疾病临床医学研究中心(北京大学第六医院)北京100083

目的:探讨中国汉族孤独症患者是否携带孤独症易感候选基因2(AUTS2)有害罕见变异,及其对鼠神经元树突发育的影响。方法:对96例符合DSM-IV孤独症诊断标准的中国汉族孤独症患者AUTS2基因进行靶向测序筛选罕见变异,进一步扩大样本在766例孤... 详细信息

目的:探讨中国汉族孤独症患者是否携带孤独症易感候选基因2(AUTS2)有害罕见变异,及其对鼠神经元树突发育的影响。方法:对96例符合DSM-IV孤独症诊断标准的中国汉族孤独症患者AUTS2基因进行靶向测序筛选罕见变异,进一步扩大样本在766例孤独症患者和864例正常对照中采用Sanger测序法进行验证,继而构建有害罕见变异质粒,转染至敲低内源性Auts2的原代培养SD乳鼠皮层神经元,观察神经元树突总长度和分支数量。结果:AUTS2基因2个罕见错义突变c.44G>T(Arg15Leu)和c.1774C>G(Pro592Ala)仅孤独症患者携带,功能预测为有害突变。此2个罕见错义突变导致SD乳鼠皮层神经元顶树突和基树突的总长度和分支数量均显著减少(P罕见错义突变,能影响大鼠神经元树突发育,可能参与孤独症的发病。

关键词：孤独症 AUTS2基因罕见变异神经元树突发育