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低氧条件下缺氧诱导因子-1对胎鼠心肌细胞内钙离子转运的影响

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低氧条件下缺氧诱导因子-1对胎鼠心肌细胞内钙离子转运的影响

作者：张力南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景先天性心脏病(先心病)是目前我国最常见的出生缺陷,严重影响我国的人口质量,增加家庭和社会的负担。随着先心病的诊疗水平不断提高,国内外学者已将先心病的防治延伸到胎儿期,但是未能突破胎儿体外循环的技术障碍,包括良好的胎... 详细信息

研究背景先天性心脏病(先心病)是目前我国最常见的出生缺陷,严重影响我国的人口质量,增加家庭和社会的负担。随着先心病的诊疗水平不断提高,国内外学者已将先心病的防治延伸到胎儿期,但是未能突破胎儿体外循环的技术障碍,包括良好的胎儿心肌保护,阻碍了胎儿心脏外科的发展。胎儿心肌细胞处于宫内低氧环境,与生后心肌保护可能存在差异。因此,低氧条件下的胎儿心肌保护机制是胎儿心脏外科发展中需要解决的重要环节。目的探讨低氧条件下缺氧诱导因子-1(HIF-1)对胎鼠心肌细胞内钙离子(Ca)转运的影响,为胎儿心肌保护奠定实验基础。方法取胎龄14～18 d SD(Sprague-Dawley)大鼠胎鼠的心肌细胞置于含5%CO2,3%O2和92%N2的三气培养箱,在37℃下培养24 h。实验分6组进行干预:对照组(1组),磷酸肌酸钠10 μM(2组),HIF-1激动剂(DMOG)100 μM(3 组),磷酸肌酸钠 10 μM+DMOG 100 μM(4 组),HIF-1 抑制剂(Acriflavine)10μM(5组),磷酸肌酸钠10μM+Acriflavine 10μM(6组),共同作用24 h后,分别进行实时荧光定量PCR(real time-PCR)和免疫印迹分析(Western-blot)检测胎鼠心肌细胞HIF-1α、L型钙离子通道(L-type calcium channel,LCa)、T 型钙离子通道(T-type calcium channel,TCa)、钠钙交换蛋白(Na+/Ca exchanger,NCX)、兰尼碱(Ryanodine)受体和肌质网 Ca-ATP 酶(Sarco/endoplasmic reticulum Ca-ATPase 2a,SERCA2a)mRNA 转录及蛋白表达水平。在激光共聚焦显微镜下观察心肌细胞内钙离子(Ca)浓度的变化。结果Real-time PCR结果显示:药物干预和磷酸肌酸钠在HIF-1α、TCa、NCX、Rynaodine受体mRNA转录水平上有交互作用,磷酸肌酸钠抑制药物干预的作用。没有磷酸肌酸钠作用的组间比较:3组的HIF-1α、TCa、和NCX、Rynaodine受体的mRNA转录水平明显高于5组(P1α、TCa、和NCX、Rynaodine受体的mRNA转录水平明显高于6组(P1组、2组、3组和4组(P1组、2组的LCa的蛋白表达较3组、4组、5组和6组显著升高(P3组(P10)。结论低氧条件下HIF-1参与胎鼠心肌细胞内Ca转运的调节。过度激活HIF-1 增强 TCa、NCX 和 Rynaodine 受体 mRNA 转录水平,降低 SERCA2a mRNA转录水平,同时下调LCa的蛋白表达,从而增加细胞内的Ca超载。给予磷酸肌酸钠,抑制了 HIF-1及其调节的Ca通路蛋白的mRNA水平,从而减轻细胞内的Ca超载。由此推断,抑制HIF-1活性、给予能量底物可能对胎儿心肌有保护作用。

关键词：低氧缺氧诱导因子-1 SD胎鼠心肌细胞钙离子转运

高压氧对移植皮瓣患者血清血管内皮细胞生长因子和缺氧诱导因子-1含量的影响

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中华航海医学与高气压医学杂志 2012年第5期19卷 307-308页

作者：马永信张振英吴学田刘春和李守超朱慧于云宁潍坊市人民医院康复医学科高压氧治疗中心山东省潍坊261041

已有研究证实，高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）可提高皮瓣成活率，该方法已被成功应用于皮瓣移植、皮瓣移植术后创面的治疗，但此方面机制的研究尚鲜见报道。本研究通过观察HBO治疗对移植皮瓣患者血清中血管内皮生长因子（vascular e... 详细信息

已有研究证实，高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）可提高皮瓣成活率，该方法已被成功应用于皮瓣移植、皮瓣移植术后创面的治疗，但此方面机制的研究尚鲜见报道。本研究通过观察HBO治疗对移植皮瓣患者血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧诱导因子-1（hypoxia—inducible factor-1，HIF-1）含量的变化，探讨HBO对植皮皮瓣毛细血管增殖作用的机制，为临床进一步应用HBO治疗提高移植皮瓣成活率提供实验和理论数据。

关键词：缺氧诱导因子-1 血管内皮细胞生长因子移植皮瓣高压氧血清患者血管内皮生长因子皮瓣成活率

缺氧诱导因子-1及血管内皮生长因子在膀胱癌中的表达及临床意义

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中国老年学杂志 2009年第4期29卷 477-478页

作者：朱德淳刘禄成黄海龙李然伟吉林大学第二医院泌尿外科吉林长春130041

目的检测缺氧诱导因子-1(HIF-1)及血管内皮生长因子(VEGF)在膀胱癌中的表达,探讨两者之间的关系以及在膀胱癌中表达的临床意义。方法采用免疫组化法,检测50例膀胱癌组织和15例癌旁正常组织中HIF-1α和VEGF的表达。结果50例膀胱癌组织中H... 详细信息

目的检测缺氧诱导因子-1(HIF-1)及血管内皮生长因子(VEGF)在膀胱癌中的表达,探讨两者之间的关系以及在膀胱癌中表达的临床意义。方法采用免疫组化法,检测50例膀胱癌组织和15例癌旁正常组织中HIF-1α和VEGF的表达。结果50例膀胱癌组织中HIF-1α和VEGF的阳性表达率分别为72.0%和64.0%,而在正常对照组中的阳性表达率分别是13.3%和0,两种蛋白在不同组织间的表达率差异均有统计学意义(P<0.01)。并且与膀胱癌的病理分级和临床分期有密切关系。结论HIF-1α通过调节其下游基因的表达在膀胱癌的发生发展中发挥着重要作用;VEGF的表达与膀胱癌的不良生物学行为相关。因此推测,针对HIF-1α和VEGF基因的双靶点设计膀胱癌的治疗方案可能更加确实有效。

关键词：缺氧诱导因子-1 血管内皮生长因子膀胱肿瘤

1缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对新生血管形成的抑制作用

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世界华人消化杂志 2005年第16期13卷 2043-2044页

作者：陈治郑兴学黄宗海潘玉先中国人民解放军252中心医院普通外科河北省保定市071000

目的:研究缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对肿瘤血管形成的影响.方法:通过将腺病毒包装的反义HIF-α(Ad-antiHIF-1α)和腺病毒包装的lacZ标志基因(Ad-lacZ)注射入人大肠癌鸡胚移植模型的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)中,观察他们对鸡胚移植瘤新生... 详细信息

目的:研究缺氧诱导因子-1α反义寡核苷酸对肿瘤血管形成的影响.方法:通过将腺病毒包装的反义HIF-α(Ad-antiHIF-1α)和腺病毒包装的lacZ标志基因(Ad-lacZ)注射入人大肠癌鸡胚移植模型的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)中,观察他们对鸡胚移植瘤新生血管形成的影响.结果:注射Ad-antiHIF-1α组血管稀疏、纤细,一级血管数(16.8±1.6vs45.2±2.8,t=2.42,P=0.021)均明显少于注射Ad-lacZ组.

关键词：缺氧诱导因子-1 α反义寡核苷酸新生血管形成抑制作用鸡胚绒毛尿囊膜 HIF-1α 鸡胚移植模型肿瘤血管形成人大肠癌

缺氧诱导因子-1在风湿性疾病发病过程中的作用

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实用医学杂志 2010年第8期26卷 1451-1453页

作者：周玮张育扬州大学第二临床医学院 225001 扬州大学医学院

缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是细胞缺氧条件下调控基因表达的主要转录因子之一,Kuwai等于1991年在研究红细胞生成素（erythropoietin,EPO）基因3＇末端含有缺氧诱导的增强子序列的过程中发现。HIF．1作为细胞... 详细信息

缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是细胞缺氧条件下调控基因表达的主要转录因子之一,Kuwai等于1991年在研究红细胞生成素（erythropoietin,EPO）基因3＇末端含有缺氧诱导的增强子序列的过程中发现。HIF．1作为细胞、组织在低氧环境下产生的一系列适应性反应的核心因子，在促进促EPO、葡萄糖载体、血管源性因子生成及细胞增殖等方面发挥着重要的作用。

关键词：缺氧诱导因子-1 风湿性疾病发病过程红细胞生成素调控基因表达增强子序列适应性反应葡萄糖载体

缺氧诱导因子-1α重组过表达质粒pcDNA3.1-HIF-1α的构建及其在前列腺癌中的作用及意义

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缺氧诱导因子-1α重组过表达质粒pcDNA3.1-HIF-1α的构建及其在前...

作者：占鹏程福建医科大学

学位级别：硕士

目的构建重组过表达质粒pcDNA3.1-HIF-1α并探讨HIF-1α在前列腺癌发生发展过程中的作用及意义。方法(1)根据基因数据库HIF-1α序列,应用primer premier 5.0软件设计针对HIF-1α特异性引物,以前列腺癌细胞PC-3的cDNA为模板,采用RT-PCR... 详细信息

目的构建重组过表达质粒pcDNA3.1-HIF-1α并探讨HIF-1α在前列腺癌发生发展过程中的作用及意义。方法(1)根据基因数据库HIF-1α序列,应用primer premier 5.0软件设计针对HIF-1α特异性引物,以前列腺癌细胞PC-3的cDNA为模板,采用RT-PCR扩增功能基因片断;(2)将HIF-1α扩增片断和空质粒pcDNA3.1采用BamH I和Xbar I酶切,连接,构建重组表达质粒;(3)将重组质粒转染入前列腺癌细胞PC-3中,并借助western blot方法检测HIF-1α蛋白在前列腺癌细胞中的表达;(4)将重组过表达质粒pcDNA3.1-HIF-1α及RNAi干扰质粒pll3.7-siHIF-1α转染入前列腺癌细胞PC-3中,采用G418 400ug/l浓度筛选细胞4周,所得单克隆细胞继续培养,分别命名为pcDNA3.1-HIF-1α-PC-3细胞株、pcDNA3.1-PC-3细胞株、pll3.7-siHIF-1α-PC-3细胞株、pll3.7-PC-3细胞株、PC-3细胞株,检测不同组中HIF-1α、VEGF、MMP-2、MMP-9mRNA及蛋白的表达情况,并应用MTT和transwell小室分析HIF-1α在过表达情况下细胞增殖及侵袭能力的影响。结果重组过表达质粒经双酶切后凝胶电泳及序列测定证实,扩增基因片段为HIF-1α基因片段,并且与基因数据库中公布系列完全一致,转染入前列腺癌细胞PC-3后能够过表达,表明HIF-1α重组过表达质粒构建成功;重组过表达质粒pcDNA3.1-HIF-1α与GFP质粒、RNAi载体pll3.7-siHIF-1α同时转染处于对数生长期前列腺癌细胞PC-3后,评估转染效率分别为(49.24±2.56)%、(42.36±2.62)%,检测结果表明在过表达转染组前列腺细胞PC-3中HIF-1αmRNA表达同其他几组相比增强不明显,但蛋白表达明显增加,而干扰组HIF-1αmRNA与蛋白表达均明显降低,且与其相关的因子除VEGF外表达均显著低于过表达组;MTT及transwell小室检测结果显示在HIF-1α过表达情况下细胞增殖能力明显增强,侵袭细胞数明显增多。结论利用RT-PCR成功构建HIF-1α重组过表达质粒,且在HIF-1α过表达的情况下前列腺癌细胞增殖及侵袭能力明显增强,表明HIF-1α与前列腺的发生发展及侵袭转移存在密切的联系,揭示HIF-1α可能作为前列腺癌发病机理中重要因素,为前列腺癌的发病机制研究提供了一个新的基础,同时提示将HIF-1α作为靶点的基因治疗有望成为一种新的治疗前列腺癌途径。

关键词：重组质粒缺氧诱导因子-1 前列腺癌PC-3 作用意义

新型含金刚烷结构缺氧诱导因子-1抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

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新型含金刚烷结构缺氧诱导因子-1抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

作者：段琼长春工业大学

学位级别：硕士

在肿瘤细胞缺氧的情况下,缺氧诱导因子-1(HIF-1)具有关键的调节作用,使肿瘤细胞顺应缺氧的环境。目前,缺氧诱导因子-1是抗肿瘤药物研究的重要靶点。已经发现了很多缺氧诱导因子-1抑制剂。其中,一些含金刚烷结构的化合物可以作为缺氧诱... 详细信息

在肿瘤细胞缺氧的情况下,缺氧诱导因子-1(HIF-1)具有关键的调节作用,使肿瘤细胞顺应缺氧的环境。目前,缺氧诱导因子-1是抗肿瘤药物研究的重要靶点。已经发现了很多缺氧诱导因子-1抑制剂。其中,一些含金刚烷结构的化合物可以作为缺氧诱导因子-1抑制剂。1.对化合物3-(4-羟苯基)金刚烷-1-羧酸的羧基部分和酚羟基部分进行结构修饰,合成了一类新型的含金刚烷结构单元的3-(4-羟苯基)金刚烷-1-羧酸衍生物9个,在合成这类化合物的过程中,合成了10个重要的中间体化合物。2.以化合物4-(1-金刚烷基)苯酚为骨架,对其苯酚环进行结构修饰,合成了新型的包含金刚烷结构单元的4-(1-金刚烷基)苯酚衍生物4个,在合成这类化合物的过程中,合成了7个中间体化合物。3.另外,以1-金刚烷羧酸为原料探究了具有金刚烷结构单元的金刚烷羧酸衍生物的合成方法及实验条件。化合物的结构是由核磁氢谱、碳谱、红外光谱及质谱确定的。利用荧光素酶报告基因的方法,检测了这些化合物作为缺氧诱导因子-1抑制剂的潜能,得到了一些对缺氧诱导因子-1有抑制作用的抑制剂。并且,大部分合成的化合物在可以有效抑制缺氧诱导因子-1活性的浓度下,没有明显的细胞毒性。对合成的化合物进行了结构活性分析。在缺氧的条件下,具有吲哚基团含金刚烷结构单元的化合物20a可以作为肝癌细胞中缺氧诱导因子-1有效的抑制剂。而且,细胞毒性非常小(IC50=0.02μM)。这些化合物的合成可能会给新的抗肿瘤药物的研发提供一些有价值的信息。

关键词：金刚烷缺氧诱导因子-1 抗肿瘤活性

丙泊酚与七氟醚对结直肠癌根治术患者缺氧诱导因子-1水平的影响

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丙泊酚与七氟醚对结直肠癌根治术患者缺氧诱导因子-1水平的影响

作者：后晓超新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨丙泊酚与七氟醚对结直肠癌根治术患者围术期血清缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,hif-1)的影响。方法:选择符合纳入标准结直肠癌根治术患者80例,采用随机数字表分为2组,丙泊酚组(P组)40例,七氟醚组(S组)40例。P组... 详细信息

目的:探讨丙泊酚与七氟醚对结直肠癌根治术患者围术期血清缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,hif-1)的影响。方法:选择符合纳入标准结直肠癌根治术患者80例,采用随机数字表分为2组,丙泊酚组(P组)40例,七氟醚组(S组)40例。P组采用全凭静脉全身麻醉,常规静脉诱导,丙泊酚采用靶控输注(Target-Controlled Infusion,TCI)。术中维持:瑞芬太尼TCI、丙泊酚TCI;S组采用静吸复合全身麻醉,常规静、吸复合诱导,术中维持:瑞芬太尼TCI、七氟醚吸入维持。于麻醉前30min(T)、手术结束即刻(T)、术后24h(T)时采集患者颈内静脉血样4ml,采用双抗体夹心ELISA法检测hif-1血清浓度。两组患者术中均监测BIS值,维持麻醉深度BIS值在400。术中根据手术麻醉需要和BIS值调节各种药物剂量。结果:P组T时hif-1浓度小于T时差异具有统计学意义(t=5.46,P<0.05)。S组T时hif-1浓度大于T时差异具有统计学意义(t=6.52,P<0.05)。与P组比较,S组T时hif-1浓度升高(t=8.77,P<0.05)。结论:丙泊酚可以使结直肠癌患者血清hif-1的浓度降低,而七氟醚上调其表达水平,提示丙泊酚更适用于此类患者,对肿瘤后期治疗及康复有意义。

关键词：丙泊酚七氟醚缺氧诱导因子-1

缺氧诱导因子-1α的表达与胰腺癌增殖和凋亡关系的研究

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缺氧诱导因子-1α的表达与胰腺癌增殖和凋亡关系的研究

作者：李力青岛大学

学位级别：硕士

目的：缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是凋亡肿瘤细胞在适应缺氧的核转录因子。大量的研究证实，HIF-1参与了肿瘤细胞对缺氧的适应过程，在维持肿瘤细胞的能量代谢、新血管的形成和转移中起重要作用。但关于HIF-1... 详细信息

目的：缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是凋亡肿瘤细胞在适应缺氧的核转录因子。大量的研究证实，HIF-1参与了肿瘤细胞对缺氧的适应过程，在维持肿瘤细胞的能量代谢、新血管的形成和转移中起重要作用。但关于HIF-1与肿瘤细胞的凋亡、增生的关系报道较少，且结论存在较大的差异。本研究探讨缺氧诱导因子-1(HIF-1)在胰腺癌组织中的表达及其与bcl-2和PCNA的关系。方法：应用免疫组织化学PicTure通用型二步法检测47例胰腺癌组织，10例正常胰腺癌组织中HIF-1、PCNA和bcl-2的表达。结果：47例胰腺癌组织HIF-1表达阳性率为55.3％，10例正常成人胰腺组织及肿瘤间质均呈阴性表达。HIF-1阳性表达率在有周围脏器浸润的胰腺癌组织中为66.7％，无浸润者为35.3％，二者间有显著性差别(x=4.32，P＜0.05);伴淋巴结和远隔脏器转移者转移的胰腺癌组织HIF-1阳性表的率为72％，高于无转移者36.4％，其差别有显著性意义(x=6.01，P＜0.01)。HIF-1阳性表达率与胰腺癌的大小、组织学分级和1年生存率无关(P＞0.05)。在47例胰腺癌组织中高增殖活性28例(Ⅲ／Ⅳ)、低增殖活性19例(Ⅰ／Ⅱ)。10例正常胰腺的腺胞均呈低增殖状态。胰腺癌细胞增殖程度与胰腺癌淋巴结或远处脏器转移以及患者术后生存时间密切相关(X=5.98，6.19，P＜0.05)，而与胰腺癌的大小，分化程度和浸润无关(P＞0.05)。Bcl-2在10例正常胰腺癌组织均呈阳性表达，47例胰腺癌组织中bcl-2蛋白的阳性率为29.8％，与胰腺癌的大小、组织学分级、侵袭状态、淋巴结或远处器官转移及患者术后生存时间均无关(P＞0.05)。HIF-1表达与胰腺癌细胞的增殖程度呈正相关性(r=0.586，x=15.15，P＜0.01)，与bcl-2蛋白表达无相关性(r=-0.211，X=2.094，P 摘要 >0 .05)o 结论:HIF一1。蛋白的过度表达与胰腺癌的增殖、浸润和转移密切相关，与肿瘤细胞凋亡无关。PCNA的表达水平是判断胰腺癌转移和预后的重要指标。

关键词：胰腺肿瘤缺氧诱导因子-1 Bcl-2 增殖细胞核抗原免疫组织化学