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基于透明质酸的缺氧响应型胶束的制备及性能研究

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化学学报 2018年第1期76卷 35-42页

作者：张蓓常柏松孙涛垒武汉理工大学化学化工与生命科学学院武汉430070 武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室武汉430070

以透明质酸(HA)及硝基咪唑(NI)衍生物为原料,通过酰胺反应合成了一种两亲性接枝聚合物(HA-NI).该聚合物具有缺氧响应性和肿瘤靶向性.利用傅里叶红外光谱(FT-IR)和核磁共振(NMR)对接枝聚合物的结构进行了表征,同时基于1H NMR计算出接枝... 详细信息

以透明质酸(HA)及硝基咪唑(NI)衍生物为原料,通过酰胺反应合成了一种两亲性接枝聚合物(HA-NI).该聚合物具有缺氧响应性和肿瘤靶向性.利用傅里叶红外光谱(FT-IR)和核磁共振(NMR)对接枝聚合物的结构进行了表征,同时基于1H NMR计算出接枝聚合物中NI的取代度.HA-NI在水中自组装形成胶束,利用动态光散射仪(DLS)表征胶束大小并对胶束的稳定性进行了研究,利用原子力显微镜(AFM)和透射电镜(TEM)观察胶束形貌.载药胶束的载药率(DL)和包封率(EE)通过紫外-可见吸收光谱(UV)测试并计算得到.胶束的缺氧响应性利用DLS、AFM、TEM、UV等探究.实验证明,该聚合物胶束具有缺氧响应性并对药物表现出良好的控制释放能力,在常氧环境下,胶束稳定存在;而在缺氧环境下,胶束散开,药物快速且完全地释放.

关键词：药物传输体系缺氧响应透明质酸硝基咪唑胶束

缺氧响应MGO/FU-MI纳米复合材料对癌细胞放化疗增敏作用研究

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缺氧响应MGO/FU-MI纳米复合材料对癌细胞放化疗增敏作用研究

作者：杨翠武汉大学

学位级别：硕士

肿瘤内部细胞缺氧的特点明显的抑制了放疗和化疗的治疗效果,利用纳米领域的新技术,设计和建造具有缺氧响应的运载体,同时运载化疗药物和放疗增敏剂,以提高对肿瘤的治疗效果。本研究中,我们使用EDC化学和分步合成法制备了尺寸为245nm的MG... 详细信息

肿瘤内部细胞缺氧的特点明显的抑制了放疗和化疗的治疗效果,利用纳米领域的新技术,设计和建造具有缺氧响应的运载体,同时运载化疗药物和放疗增敏剂,以提高对肿瘤的治疗效果。本研究中,我们使用EDC化学和分步合成法制备了尺寸为245nm的MGO/FU-MI纳米复合材料,并使用透射电子显微镜（TEM）,动态光散射（DLS）来表征其形貌和尺寸,用光电子能谱（XPS）和电子能谱（EDS）探究其化学组成,用傅里叶红外变换光谱（FTIR）和紫外分光光度仪（UV-VIS）表征其化学组成和药物负载与释放特性。在确定其物理特性之后,我们又采用MTT法检测其体外细胞毒性及缺氧敏感性,并通过细胞周期和细胞内活性氧（ROS）检测探究其毒性机理。另外,我们还通过单细胞克隆形成实验,联合6MV的X射线来探究其对放疗的增敏作用。研究发现,MGO/FU-MI纳米复合材料可以影响DNA合成导致细胞S期阻滞,且能够刺激细胞内活性氧增多,表现出明显的对细胞增殖的抑制作用。另外,在放疗方面,MGO/FU-MI纳米复合材料不仅能够提高射线的效率还能提升细胞的对放疗的敏感性,是一种理想的放疗增敏剂。除此以外,我们还发现甲硝唑（MI）和五氟尿嘧啶（5-FU）的联用具有药性增强的效果,它们在化疗和放疗过程中都存在一种自放大增敏的效果。这些实验结果表明,MGO/FU-MI纳米复合材料有望成为一种潜在的放化疗的增敏剂可以用于未来临床的研究。

关键词：细胞缺氧缺氧响应运载体放化疗细胞周期活性氧放疗敏感性自放大增敏效果

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缺氧响应型药物控释系统的构建及性能评价

缺氧响应型药物控释系统的构建及性能评价

作者：张蓓武汉理工大学

学位级别：硕士

近年来,刺激响应型药物递送体系(DDS)在肿瘤治疗领域显示出巨大的潜力。与传统载药体系相比,响应型药物载体可在肿瘤部位选择性地释放药物,从而提高治疗效果,降低毒副作用。缺氧是多种实体肿瘤的显著特征。肿瘤高代谢、快速增殖的特性,... 详细信息

近年来,刺激响应型药物递送体系(DDS)在肿瘤治疗领域显示出巨大的潜力。与传统载药体系相比,响应型药物载体可在肿瘤部位选择性地释放药物,从而提高治疗效果,降低毒副作用。缺氧是多种实体肿瘤的显著特征。肿瘤高代谢、快速增殖的特性,肿瘤组织中异常血管的生成以及治疗本身都会造成肿瘤组织的缺氧。某些硝基类衍生物具有缺氧响应性,本文分别将透明质酸(HA),介孔二氧化硅纳米粒子(MSNs)与硝基衍生物结合,设计了两类缺氧响应型药物载体。研究内容分为以下三个部分:(1)透明质酸与2-(2-硝基-1H-咪唑)己胺(2-NIH)接枝聚合物(HA-NIH)胶束的制备及缺氧响应性能研究通过酰胺键将缺氧敏感化合物2-NIH接枝到HA上,制备了一种具有缺氧响应性的药物载体HA-NIH。本章中共设计了三个投料比,取代度最高为6.5%。缺氧环境下,胶束的Zeta电位上升至-24.9 mV;通过原子力显微镜(AFM)和透射电镜(TEM)可以观察到胶束的完整形貌被破坏。HA-NIH胶束的载药率和包封率最高值分别对应为6.0%,63.8%。(2)透明质酸与2-(2-硝基-1H-咪唑)乙胺(2-NIE)接枝聚合物(HA-NIE)胶束的制备及缺氧响应性能研究将缺氧敏感化合物2-NIE接枝到HA上,制备了药物载体HA-NIE。本章中共设计了四个投料比,取代度最高可达24.2%。从AFM,TEM图中可以观察到HA-NIE胶束响应速度更快,程度更完全。我们探究了投药量分别为5%、10%以及20%时,胶束的载药率和包封率。结果表明在投料比为10%时,包封率最高,可达到84.7%。药物释放实验表明各胶束均可快速完全地释放药物。(3)β-环糊精(β-CD)封堵孔道的介孔二氧化硅纳米粒子(CMSNs-NBCF)的制备及缺氧响应性能研究将缺氧响应基团硝基苄酯接枝到MSNs表面,负载药物后加入β-CD,β-CD可作为开关阀门封堵孔道。通过红外,热重确定了MSNs上基团的成功修饰。MSNs的粒径约为150 nm,分布均一,形貌完整。加入β-CD后,CMSNs-NBCF的介孔参数下降明显(比表面积为653 m/g,比孔容为0.490 cm/g)。缺氧环境下,CMSNs-NBCF的Zeta电位从-4.9 mV上升至19.7 mV,药物完全释放。

关键词：缺氧响应药物递送体系胶束介孔二氧化硅纳米粒子

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植物缺氧响应相关基因的表达调控机制

热带亚热带植物学报 2006年第1期14卷 87-92页

作者：吴功庆李亚男陈大清长江大学生命科学学院

对近年来缺氧应答相关基因的分离、克隆及缺氧响应信号转导模式与调控机制作了综述。分析了缺氧应答基因的序列特点,概述了植物感受缺氧胁迫的信号传递模式,阐述了缺氧响应的调控机制并着重讨论了调控因子AtMYB2的调控特点,并对缺氧相... 详细信息

对近年来缺氧应答相关基因的分离、克隆及缺氧响应信号转导模式与调控机制作了综述。分析了缺氧应答基因的序列特点,概述了植物感受缺氧胁迫的信号传递模式,阐述了缺氧响应的调控机制并着重讨论了调控因子AtMYB2的调控特点,并对缺氧相关研究进行了展望。

关键词：缺氧响应基因表达调控机制信号转导

缺氧响应特性的脂质-聚合物放疗增敏剂抑制脑胶质瘤增殖的研究

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临床神经外科杂志 2019年第2期16卷 93-98页

作者：徐浩月赵宗仁李顺赵亮叶成坤于如同刘洪梅徐州医科大学神经系统疾病研究所徐州221002

目的研究提高脑胶质瘤细胞的放疗(radiotherapy,RT)敏感性的药物及其效果。方法制备有缺氧响应特性的脂质-聚合物[ALP-(MIs) n]放疗增敏剂,并检测其性质:(1)用核磁共振(1H-NMR)检测聚甲硝唑[ALP-(MIs) 25]是否合成成功;(2) Nano-ZS粒度/... 详细信息

目的研究提高脑胶质瘤细胞的放疗(radiotherapy,RT)敏感性的药物及其效果。方法制备有缺氧响应特性的脂质-聚合物[ALP-(MIs) n]放疗增敏剂,并检测其性质:(1)用核磁共振(1H-NMR)检测聚甲硝唑[ALP-(MIs) 25]是否合成成功;(2) Nano-ZS粒度/Zeta电位测定仪检测实验组ALP-(MIS) 25和对照组聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)聚合物(AL-PLGA)在常氧和缺氧环境下的粒径变化,透射电镜观察脂质-聚合物的形态。细胞水平检测:用克隆集落形成实验检测ALP-(MIS) 25对C6细胞株放疗的增敏性。动物水平检测:(1)构建稳转荧光素酶的C6细胞原位小鼠脑胶质瘤模型;(2)检测肿瘤内缺氧环境;(3)检测小鼠脑胶质瘤的荧光素酶强度,统计小鼠的生存时间。结果 ALP-(MIS) n的制备及其性质:(1) ALP-(MIS) n合成成功;(2) ALP-(MIS) n和AL-PLGA构建成功,电镜观察示为圆形结构,ALP-(MIS) n直径为(88. 81±0. 98) nm,AL-PLGA直径为(80. 38±1. 07) nm;相比较于常氧环境下,缺氧环境下ALP-(MIS) 25的水粒学直径增大,圆形结构破坏;而AL-PLGA在缺氧环境下水粒学直径和形态结构均未发生改变。克隆集落形成实验结果显示,与PBS+RT组、AL-PLGA+RT组相比,ALP-(MIS) n+RT组的C6细胞株克隆形成率明显下降,差异有统计学意义(P 缺氧探针免疫荧光实验结果显示脑胶质瘤组织缺氧。与PBS组、PBS+RT组、AL-PLGA+RT组相比,ALP-(MIs) 25+RT组小鼠的胶质瘤增殖速度最慢,中位生存期最长,差异有统计学意义(P 缺氧环境下可有效抑制脑胶质瘤增殖。

关键词：缺氧响应放疗增敏剂脑胶质瘤

内源性乏氧自增强同步放化疗纳米药物的设计与评价

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内源性乏氧自增强同步放化疗纳米药物的设计与评价

作者：李倩北京化工大学

学位级别：硕士

癌症是人类死亡的第二大原因,其治疗手段的研究一直受到广泛的研究关注。近些年来,随着放射治疗技术的快速发展,各种新型的放疗技术逐渐在临床上使用,然而剂量限制毒性一直是放疗疗效的主要限制因素,同时实体瘤内存在的缺氧异质性微环... 详细信息

癌症是人类死亡的第二大原因,其治疗手段的研究一直受到广泛的研究关注。近些年来,随着放射治疗技术的快速发展,各种新型的放疗技术逐渐在临床上使用,然而剂量限制毒性一直是放疗疗效的主要限制因素,同时实体瘤内存在的缺氧异质性微环境对放疗有明显的抵抗效果。为了克服放疗剂量限制毒性以及乏氧微环境的放疗抗性,放疗增敏剂的使用成为一种重要趋势。甲硝唑(MN)作为一种广泛研究的乏氧肿瘤放疗增敏剂,同时也是一种良好的乏氧敏感材料,然而,生物利用度的不足以及不良反应的存在限制了其临床应用。替拉扎明(TPZ)作为一种缺氧激活前药,可在缺氧条件下被还原产生自由基以杀伤肿瘤细胞,具有潜在的乏氧增敏能力。然而,肿瘤乏氧区域往往远离血管,乏氧激活药物难以在肿瘤中有效激活,严重限制其应用效果。为克服实体肿瘤的乏氧异质性对同步放化疗的限制作用,肿瘤乏氧微环境改造成为一种潜在的手段。围绕该目标,本论文基于NQO1高效底物在肿瘤组织内过表达的NQO1的作用下消耗氧气产生活性氧的特性,提出构建内源性乏氧自增强能力的同步放化疗纳米药物。利用纳米药物易于在肿瘤血管附近富集的特点,针对性消耗肿瘤组织外周氧气,达到增强肿瘤整体乏氧水平的目的,促使乏氧激活药物无需深部穿透即可高效激活以增敏乏氧同步放化疗。围绕该目标本论文取得如下研究成果:(1)利用放疗增敏剂甲硝唑(MN)和聚乙二醇(PEG)成功制备了两亲性大分子聚合物PEG-PMNZ。将PEG-PMNZ与大豆氢化磷脂(HSPC)和胆固醇通过微流控法共同制备成囊泡,同时包埋疏水性药物KP372-1和亲水性药物TPZ。通过对载药囊泡的粒径、乏氧响应性、稳定性等理化性质的表征,发现该囊泡粒径在100 nm左右,具有良好的稳定性和乏氧响应性。(2)通过体外细胞实验对载药囊泡的乏氧响应性药物释放、乏氧放疗能力及其与细胞的相互作用进行评价,作者发现该载药囊泡能够快速被胰腺癌细胞摄取进而杀伤癌细胞,尤其是在缺氧条件下,载药囊泡表现出更强的肿瘤杀伤效果。DNA损伤实验和细胞集落实验也证明了该载药囊泡的放疗增敏效果。(3)通过对载药囊泡的体内生物分布研究证实该纳米囊泡具有良好的肿瘤靶向性和肿瘤富集能力。对小鼠胰腺癌皮下模型进行抑瘤实验,表明纳米药物本身可以有效地抑制肿瘤生长,辅以放疗后则可进一步增强体内抑瘤效果,证实作者提出的乏氧自增强策略在乏氧肿瘤的放疗增敏中具有重要潜力。

关键词：甲硝唑 KP372-1 替拉扎明缺氧响应载药囊泡放疗增敏

药物控释载体的构建及其在神经修复和口腔鳞癌治疗中的应用研究

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药物控释载体的构建及其在神经修复和口腔鳞癌治疗中的应用研究

作者：刘英楠青岛大学

学位级别：硕士

在传统的药物治疗中,药物的理化性质,例如大多数药物不溶于水,以及体内多重的生物屏障导致了药物到达活性位点时的量和浓度不足以产生较为理想的治疗效果,甚至在药物输送过程中会对正常的细胞、组织、器官产生毒性。因此,有必要对药物... 详细信息

在传统的药物治疗中,药物的理化性质,例如大多数药物不溶于水,以及体内多重的生物屏障导致了药物到达活性位点时的量和浓度不足以产生较为理想的治疗效果,甚至在药物输送过程中会对正常的细胞、组织、器官产生毒性。因此,有必要对药物的释放进行时空控制,以便将局部浓度维持在能够引起长期生理作用的水平上。在目前的研究进展中,基于介孔二氧化硅纳米粒子(mesoporous silica nanoparticles,MSNs)的环境响应型药物载体以及基于相变材料(phase-change materials,PCM)的药物载体在癌症的化疗、光动力学治疗、光热力学治疗以及组织工程中的应用研究已经取得了显著的进展,但目前的研究成果中,更多的只是在癌细胞模型中验证了其可能的应用,缺乏了对于其他细胞模型的探索,这就限制了介孔二氧化硅和PCM这两种的优良的药物控释载体的更广泛的应用。考虑到以上挑战,我们结合已有的文献报道以及课题组内的研究基础和进展,分别对介孔二氧化硅和PCM进行了材料上的创新,并分别探索了可能的应用领域。(1)发展了一种聚集诱导发光(aggregation-induced emission,AIE)功能化的有机-无机杂化介孔硅(periodic mesoporous organosilica,PMO)纳米载药体系用于药物特异性释放,同时通过荧光共振能量转移效益(fluorescence resonance energy transfer,FRET)实现对药物释放情况的实时监测。利用连接了硅氧烷的四苯乙烯衍生物(tetrastyrene derivative,TPE)与正硅酸四乙酯(tetraethoxy orthosilane,TEOS)作为硅前驱体,十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)作为模板剂,通过一步共组装合成了孔壁有AIE特性的TPE的桥键型有机-无机杂化介孔二氧化硅材料(AIEgen-organosilica framework,TPMO),氨基化的TPMO即TPMO-NH通过氨丙基三乙氧基硅烷(triethoxysilane,APTES)的后修饰的方法获得,在对表面氨基活化后,TPMO-NH与羧基偶氮苯反应,获得表面修饰偶氮苯基团的多孔纳米颗粒(TPMO-Az)。将治疗分子和罗丹明B(rhodamine B,Rh B),作为FRET供体,通过物理装载的方法负载到TPMO-Az的孔道中后,利用β-环糊精(β-cyclodextrin,β-CD)的疏水空腔对偶氮苯的苯环的包合作用作为分子阀门实现对孔的封堵,从而制得具有FRET效应的的PMO(TPMO-Az@G/R@CD)以实现在缺氧环境下的药物控制释放和实时监测。在这个体系中,分子阀门中的偶氮苯基团在细胞缺氧条件下能够断裂,实现针对缺氧条件下的特定药物释放,另外,嵌入在孔壁中的TPE作为能量转移的供体,孔道中载入的Rh B作为能量的受体可以形成有效的FERT效应以用来实时监测孔道内部分子的释放。随后,我们验证了TPMO-Az@G/R@CD在化学模拟的缺氧环境下以及细胞缺氧模型中的释放表现。我们通过核磁共振波谱,荧光光谱等表征方法证实了TPMO-Az@G/R@CD在缺氧环境下特定的释放能力,而在正常的环境下仅有少量残留在载体表面的客体释放被检测到。同时,伴随药物的释放,可以检测到体系内供体和受体的FRET荧光的变化,即随着孔内客体分子Rh B的释放,FRET效应逐渐消失,此时供体TPE的荧光发射逐渐增强而受体Rh B的荧光不断下降,在此过程中体系展现出荧光的红色到绿色的转变。在后续的缺氧细胞模型中,也验证了TPMO-Az@G/R@CD的性能,荧光图片展现了各个时间点的该材料基于FRET的荧光变化,表现出和化学模拟缺氧环境下相同的变化趋势。进一步的关于细胞活性和形态的表征也说明药物在缺氧诱导的释放对细胞起到了一定的保护和减缓细胞缺氧损伤的作用。(2)发展了一种基于PCM的近红外(near infrared,NIR)控制药物原位释放的载药微球,该载药微球通过同轴静电喷雾制得,球内同时包裹光热引发剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)和药物。在NIR照射情况下,ICG可以吸收红外光并将其转化为热量,从而导致PCM的融化和药物的释放。随后我们探索了其应用于治疗和预防口腔癌复发的可能。我们将载药微球沉积在两层静电纺纳米纤维之间,其中,药物的选择为促进口腔鳞癌细胞(squamous cell carcinoma,SCC-9)凋亡的低分子褐藻多糖(low molecular weight fucoidan,LMWF),为了促进口腔上皮细胞(human oral keratinocytes,HOK)增殖,我们在内层电纺纤维加入了脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix,ADM)。相关光热性能检测证实了PCM载药微粒具有稳定的光热性能,体外释放实验也证明了在

关键词：缺氧响应有机-无机杂化介孔二氧化硅纳米颗粒实时监测相变材料控制释放