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维甲类化合物构效关系研究：抗致癌活性的三维构效关系

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药学学报 1996年第12期31卷 932-939页

作者：黄牛王敏敏褚凤鸣郭宗儒中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所

使用比较分子场分析法（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｉｅｌｄａｎａｌｙｓｉｓ，ＣｏＭＦＡ）［１］建立了一个维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系（３Ｄ－ＱＳＡＲ）模型，用交叉验证法（ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａ... 详细信息

使用比较分子场分析法（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｉｅｌｄａｎａｌｙｓｉｓ，ＣｏＭＦＡ）［１］建立了一个维甲类化合物抗致癌活性的三维构效关系（３Ｄ－ＱＳＡＲ）模型，用交叉验证法（ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）、和非交叉验证方法（ｎｏｎ－ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）分别验证和建立的分子场模型，高的交叉验证回归系数（＝０．９０５）说明系列化合物分子周围空间场和静电场分布的差异与其生物活性差异间存在良好的相关性。用这个模型预测在建立模型时没有包括进去的三个化合物的活性，预测值接近实验值，提示该模型有较好的活性预测能力，可用来指导设计新的高活性维甲分子。化合物分子的最低能量构象未必是其活性构象。用得到的化合物最低能量构象进行ＣｏＭＦＡ研究，其交叉验证系数较低（＝０．４２０），不具有统计学意义。但将部分分子的单键微弱旋转，构象能变化控制在２ｋｃａｌ·ｍｏｌ－１之内，其它分子采取最低能量构象，则得到高的交叉验证系数。叠合的配体分子场模拟了配体分子周围的作用环境，反映受体结合部位与配体之间存在相互作用的基团和（或）原子的空间和静电性质，分子场模型在作为预测活性模板的同时也在一定程度上映射出受体结合?

关键词：鸟氨酸脱羧酶维甲类化合物抗癌活性三维构效

维甲类化合物构效关系研究-──维甲X受体特异性配体的二维和三维定量构效关系研究

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药学学报 1998年第6期33卷 442-448页

作者：黄牛褚凤鸣郭宗儒中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲Ｘ受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上，考察了维甲Ｘ核受体对其配体的结构及电性需求，以... 详细信息

定向地设计作用于特定受体的维甲配体分子对于阐明维甲作用的分子机制、合成新作用类型的维甲类化合物有重要意义。本文在研究系列维甲Ｘ受体特异性配体的二维与三维构效关系的基础上，考察了维甲Ｘ核受体对其配体的结构及电性需求，以进一步指导设计和合成特异性的维甲Ｘ受体激动剂。

关键词：维甲类化合物维甲X核受体比较分子场构效分析

维甲类化合物构效关系研究──维甲酸核受体与选择性配体相互作用的分子模拟

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药学学报 1999年第5期34卷 358-362页

作者：黄牛屈凌波朱七庆褚凤鸣杨光中郭宗儒中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所

目的：研究维甲酸核受体蛋白α，β和γ３种亚型的氨基酸序列差异性，确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基，揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系，设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已... 详细信息

目的：研究维甲酸核受体蛋白α，β和γ３种亚型的氨基酸序列差异性，确定可能与抑制剂选择性结合有关的氨基酸残基，揭示维甲酸类药物的毒副作用和与其结合多种受体亚型的关系，设计、开发受体选择性的维甲类分子。方法和结果：基于已解析的γ受体亚型的晶体结构，利用分子图形学和计算化学方法预测了未知的α，β亚型的三维结构；通过３种维甲酸核受体分别与其泛激动剂、选择性激动剂及无结合活性的维甲酸分子之间的分子对接研究，定性解析了抑制剂立体结构上的微小差异导致不同受体产生选择性的本质原因。结论：有选择性受体结合活性的维甲类化合物是进行低毒作用的新型维甲类药物研究和开发的基础。

关键词：维甲类化合物维甲酸核受体分子模拟分子对接

维甲类化合物Ro13-7410对HL-60细胞凋亡及分化诱导作用

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中华血液学杂志 1998年第5期19卷 241-243页

作者：刘小珊娄陵生蒋纪恺曾淑蓉黎学先张彦李莉张莉萍刘北忠许湘儒何渝军重庆医科大学临床医学院血液科重庆医科大学临床生化教研室

目的：观察第三代维甲类化合物（Ｅ）４［２５，６，７，８ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ５，５，８，８ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ２ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ１ｐｒｏｐｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（Ｒｏ１３７４１... 详细信息

目的：观察第三代维甲类化合物（Ｅ）４［２５，６，７，８ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ５，５，８，８ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ２ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ１ｐｒｏｐｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（Ｒｏ１３７４１０）对人白血病细胞系ＨＬ６０的影响。方法：应用剂量反应曲线，台盼蓝排斥法，光镜、电镜，凋亡细胞检测试剂盒以及硝基四氮唑蓝还原能力等测定观察Ｒｏ１３７４１０对ＨＬ６０细胞的作用。结果：Ｒｏ１３７４１０能明显抑制ＨＬ６０细胞增殖，并同时诱导ＨＬ６０细胞的凋亡和分化。结论：Ｒｏ１３７４１０作用于ＨＬ６０细胞后可使ＨＬ６０细胞发生凋亡和分化。

关键词：维甲类化合物白血病 HL-60细胞细胞凋亡分化

维甲类化合物R8607对人急性早幼粒白血病NB4细胞的分化及其作用机理

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药学学报 2000年第5期35卷 330-334页

作者：张洪杰赵万洲刘红岩屈凌波韩锐中国协和医科大学中国医学科学院药物研究所北京100050

目的　研究维甲类化合物R86 0 7对人急性早幼粒白血病NB4细胞的分化诱导作用及其作用机理。方法　采用NBT还原能力和细胞形态的方法观察R86 0 7对NB4细胞功能和形态的分化作用 ,采用竞争性结合的方法测定R86 0 7和维甲酸受体的结合能力... 详细信息

目的　研究维甲类化合物R86 0 7对人急性早幼粒白血病NB4细胞的分化诱导作用及其作用机理。方法　采用NBT还原能力和细胞形态的方法观察R86 0 7对NB4细胞功能和形态的分化作用 ,采用竞争性结合的方法测定R86 0 7和维甲酸受体的结合能力并用流式细胞术观察其对细胞周期移行的影响。结果　R86 0 7有抑制NB4细胞的生长并能使细胞的功能和形态发生分化的作用 ;对维甲酸受体的 3个亚型α,β ,γ均有结合作用并将NB4细胞周期移行阻断在G1期。结论　R86 0 7通过维甲酸受体的调节通路将NB4细胞阻断在G1期并诱导细胞发生功能和形态的分化。

关键词：维甲类化合物急性早幼粒白血病 NB4细胞分化

维甲类化合物Ro13-7410对HL-60细胞的作用

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癌症 1998年第6期17卷 428-430,440,F002页

作者：刘小珊娄陵生蒋纪恺曾淑蓉黎学先唐宗山康格非重庆医科大学临床医学院血液科重庆医科大学临床生化室

目的：探讨合成的第三代维甲类化合物（Ｅ）４［２５，６，７，８ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ５，５，８，８ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ２ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ１ｐｒｏｐｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（Ｒｏｌ３７... 详细信息

目的：探讨合成的第三代维甲类化合物（Ｅ）４［２５，６，７，８ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ５，５，８，８ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ２ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ１ｐｒｏｐｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（Ｒｏｌ３７４１０）对白血病细胞ＨＬ６０的影响。方法：采用ＮＢＴ还原能力测定检测细胞分化，电镜和程序性细胞死亡检测试剂盒（ＰＣＤａｓａｙｋｉｔ）鉴别凋亡细胞，Ｆｕｒａ２／ＡＭ荧光法测定胞浆内Ｃａ２＋浓度，ＰＣＲＥＬＩＳＡ试剂盒检测端粒酶活性，流式细胞术测定细胞周期分布。结果：Ｒｏｌ３７４１０诱导ＨＬ６０细胞分化的同时伴随细胞凋亡的发生。在ＨＬ６０细胞凋亡和分化的过程中胞浆内Ｃａ２＋浓度增高，端粒酶活性明显受抑，多数细胞被阻止在Ｇ２／Ｍ期。结论：Ｒｏｌ３７４１０可诱导ＨＬ６０细胞凋亡和分化的同时发生。胞浆内Ｃａ２＋浓度的增高。

关键词：维甲类化合物白血病急性 HL-60细胞

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维甲类化合物对小鼠肿瘤免疫反应的影响

中国医学科学院学报 1988年第6期10卷 407-410页

作者：胡先珍张友会董钟云中国医学科学院肿瘤研究所中国医学科学院肿瘤研究所北京

本文报道维甲酸和维胺酯对诱导同基因小鼠杀伤性T细胞的产生和淋巴细胞增殖反应的作用。结果表明,连续5d给维甲酸和维胺酯,细胞毒T细胞的杀伤效应加强,后者的作用更为明显,亦可加强淋巴细胞的增殖反应。细胞重组试验发现,维胺酯作用于... 详细信息

本文报道维甲酸和维胺酯对诱导同基因小鼠杀伤性T细胞的产生和淋巴细胞增殖反应的作用。结果表明,连续5d给维甲酸和维胺酯,细胞毒T细胞的杀伤效应加强,后者的作用更为明显,亦可加强淋巴细胞的增殖反应。细胞重组试验发现,维胺酯作用于淋巴细胞和辅佐细胞,但以前者为主。

关键词：维甲类化合物肿瘤免疫

维甲类化合物Ro40-8757对人胰腺癌JF-305细胞株的抗增殖作用及其机制的研究

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中华普通外科杂志 2002年第3期17卷 165-167页

作者：苏洋郭克建田雨霖张红军赵明沂中国医科大学第一临床学院外科武警辽宁省总队医院普外科沈阳药科大学生理教研室

目的研究维甲类化合物Ro40 875 7对人胰腺癌JF 30 5细胞株的抗增殖作用及其作用机制。方法采用四甲基氮唑蓝实验、流式细胞技术、Westernblot蛋白检测技术分别检测Ro40 875 7对人胰腺癌JF 30 5细胞株的增殖、细胞周期和p2 7蛋白表达... 详细信息

目的研究维甲类化合物Ro40 875 7对人胰腺癌JF 30 5细胞株的抗增殖作用及其作用机制。方法采用四甲基氮唑蓝实验、流式细胞技术、Westernblot蛋白检测技术分别检测Ro40 875 7对人胰腺癌JF 30 5细胞株的增殖、细胞周期和p2 7蛋白表达的影响。结果Ro40 875 7可明显抑制JF 30 5细胞株的生长 ,并呈剂量、时间依赖性作用。用 10 - 5mol LRo40 875 7处理细胞 72h ,G1 期细胞由 5 6 %增加至 76 % ,S期细胞由 2 5 %减少至 7% ,细胞周期阻滞于G1 期 ;用 10 - 5mol LRo40 875 7处理12h ,JF 30 5细胞p2 7蛋白表达增加至对照组的 2 2倍、2 4h为 1 9倍 ,48h为 1 2倍、72h为 0 7倍。结论Ro40 875 7对人胰腺癌JF 30 5细胞株具有明显的生长抑制作用 ,并可以导致其G1 期细胞周期阻滞和上调p2 7蛋白表达。上调p2

关键词：胰腺肿瘤细胞周期细胞周期蛋白质类维甲类化合物抗增殖作用 Ro40-8757 JF-305细胞株

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维甲类化合物与细胞凋零:癌症的预防与治疗

国外医学（肿瘤学分册） 1996年第4期23卷 221-222页

作者：颜会兰仉梅媛山东医科大学附属医院 250012

本文总述了维甲类药物,如ATRA,BCRA,HPR等对多种类型的肿瘤细胞有凋零诱导作用,可抑制细胞生长,引起细胞分化终止,直至凋零死亡。细胞凋零可清除有遗传损伤的细胞或可修复损伤的DNA细胞,防止肿瘤的发生,对癌症的预防和治疗有着很重要的... 详细信息

本文总述了维甲类药物,如ATRA,BCRA,HPR等对多种类型的肿瘤细胞有凋零诱导作用,可抑制细胞生长,引起细胞分化终止,直至凋零死亡。细胞凋零可清除有遗传损伤的细胞或可修复损伤的DNA细胞,防止肿瘤的发生,对癌症的预防和治疗有着很重要的意义。目前维甲类药物已应用于临床,成为预防和治疗恶性肿瘤的良好辅助药物。

关键词：维甲类化合物细胞凋零癌症预防治疗