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非小细胞肺癌EGFR靶向治疗和继发耐药机制的研究进展

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中国肿瘤临床 2017年第23期44卷 1212-1216页

作者：李晨光王长利天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌亚型,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)小分子靶向药物治疗显著地改善了晚期患者的总生存期(overall survival,OS)和生存质量,但几乎所有患者在... 详细信息

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的肺癌亚型,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)小分子靶向药物治疗显著地改善了晚期患者的总生存期(overall survival,OS)和生存质量,但几乎所有患者在接受治疗后均出现继发耐药。继发耐药的分子机制虽然取得了一定进展但尚未完全明确。本文结合最新文献阐述了该领域的最新研究进展,包括最新EGFR基因酪氨酸激酶(tyrosine-kinase inhibitor,TKI)域突变的研究、靶向药物的研发和临床试验结果、继发耐药的各种分子机制以及潜在克服耐药的新药物和治疗策略。对于接受EGFR小分子靶向药物治疗出现继发耐药的患者,亟需通过更加全面的分子分型检测明确耐药的分子机制,才能实现个体化治疗。

关键词：非小细胞肺癌 EGFR 靶向治疗继发耐药

胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药治疗的研究进展

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胃肠病学 2015年第6期20卷 373-376页

作者：郑佳俞清翔王莉王邦茂天津医科大学总医院消化内科 300052

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤(GISTs)的治疗中已取得令人瞩目的疗效,然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。GISTs对伊马替尼继发耐药的可能机制包括KIT/PDGFRA基因二次突变、PTEN基因丢失、触发GIST细胞进入... 详细信息

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼在胃肠道间质瘤(GISTs)的治疗中已取得令人瞩目的疗效,然而伊马替尼继发耐药的出现成为亟待解决的临床难题。GISTs对伊马替尼继发耐药的可能机制包括KIT/PDGFRA基因二次突变、PTEN基因丢失、触发GIST细胞进入静止期等。针对上述耐药机制,目前已提出新型酪氨酸激酶抑制剂、联合应用下游通路靶向抑制剂、较少依赖KIT/PDGFRA途径的靶向抑制剂(KIT分子伴侣抑制剂、极光激酶抑制剂等)、诱导静止期GIST细胞凋亡等解决伊马替尼继发耐药的策略,本文就相关研究进展作一综述。

关键词：胃肠道间质瘤伊马替尼继发耐药分子靶向治疗药物疗法,联合

NEDD4促进非小细胞肺癌EGFR-TKIs继发耐药的作用和机制研究

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NEDD4促进非小细胞肺癌EGFR-TKIs继发耐药的作用和机制研究

作者：孙华科第三军医大学

学位级别：硕士

背景与目的世界范围内,肺癌是恶性肿瘤致死的首要病因。在我国,肺癌发病率与死亡率也居高不下,并有逐年增高的趋势。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的病理类型,约占85%,其5年生存率不足20%。超过55%的中国... 详细信息

背景与目的世界范围内,肺癌是恶性肿瘤致死的首要病因。在我国,肺癌发病率与死亡率也居高不下,并有逐年增高的趋势。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的病理类型,约占85%,其5年生存率不足20%。超过55%的中国NSCLC患者都有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因的异常活化突变,如19外显子缺失突变和21外显子L858R突变,这部分患者对酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKIs),如厄洛替尼和吉非替尼,有较好的反应性。因此,分子靶向治疗已成为EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的首选一线方治疗方案,明显延长了患者的无进展生存期(progress-free survival,PFS)并改善了患者的生存质量。然而,尽管EGFR-TKIs疗效显著,但患者在用药12个月左右通常不可避免会出现TKIs继发耐药,出现肿瘤复发或者疾病进展。因此,NSCLC EGFR-TKIs继发耐药已成为一个亟待解决的问题。NSCLC EGFR-TKIs继发耐药的原因多种多样,常见的有EGFR T790M突变、MET基因扩增、HGF过表达以及PTEN的低表达等。课题组在前期的研究中也发现了PTEN在厄洛替尼继发耐药的NSCLC细胞中低表达的现象。PTEN(gene of phosphate and tension deleted on chromsome ten)是迄今发现的第二大肿瘤抑癌基因,中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因,位于10q23,转录产物为515kb m RNA。其编码的PTEN蛋白在PI3K/AKT信号通路的中间环节负性调节其活性,继而影响细胞多种生物学功能。现有证据表明,PTEN表达降低与肿瘤TKIs耐药相关,且EGFR-TKIs继发耐药患者的临床标本中也发现了PTEN的下调。随着对PTEN调节机制研究的深入,有学者发现,NEDD4(Neuralprecursor cell expressed developmentally down-regulated 4,也被称为NEDD4-1)作为一种E3泛素链接酶,在细胞中能有效促进PTEN与泛素蛋白结合,从而导致PTEN多泛素化降解,在负性调节PTEN蛋白表达的过程中发挥着重要作用。多组数据证实,NEDD4介导的PTEN泛素化降解与肿瘤的发生发展均有着密切的关系。且在多种肿瘤组织中两者都存在着此消彼长的关系。但这一过程与NSCLC EGFR-TKIs继发耐药是否相关还鲜见报道。本课题以EGFR 19外显子缺失突变的肺腺癌HCC827细胞和厄洛替尼诱导耐药的HCC827/ER细胞为研究对象,对NEDD4介导的PTEN泛素化降解在NSCLC厄洛替尼继发耐药中的作用及相关机制做一探讨,以期为NSCLC EGFR-TKIs继发耐药机制的研究打开新的思路,并为克服其耐药提供新的靶点。研究方法1、观察HCC827及HCC827/ER细胞的生长情况,用Cell Counting Kit-8(CCK-8)法检测并比较两种细胞对厄洛替尼的敏感性。2、利用q RT-PCR、Western blot等方法检测并比较HCC827和HCC827/ER细胞中中NEDD4、PTEN的m RNA和蛋白的表达差异;蛋白酶体抑制剂MG132处理HCC827/ER细胞后,观察细胞中PTEN蛋白的变化情况。3、以HCC827/ER细胞为研究对象,以装载si NEDD4的慢病毒载体,构建稳定的NEDD4敲低的HCC827/ER细胞。q RT-PCR检测慢病毒感染前后NEDD4和PTEN的表达变化;Western blot检测NEDD4、PTEN及其下游信号分子的表达变化。以CCK-8法检测NEDD4敲低后HCC827/ER细胞对厄洛替尼的耐药指数变化。4、以HCC827、HCC827/ER、HCC827/ER-EV和HCC827/ER-si NEDD4四种细胞为模本,建立裸鼠移植瘤模型,体内实验验证NEDD4在NSCLC厄洛替尼继发耐药中的作用。研究结果:1、CCK-8法检测HCC827和HCC827/ER细胞对厄洛替尼的敏感性,提示厄洛替尼对HCC827细胞的半数抑制浓度(50%inhibition concentration,IC50)值为(0.10±0.12)μM,其对HCC827/ER细胞的IC50值为(11.6±0.90)μM。HCC827/ER细胞的耐药指数为118.23±23.77。与HCC827细胞相比,HCC827/ER细胞中NEDD4的在m RNA和蛋白水平均有明显升高,PTEN的m RNA和蛋白表达均有降低,但蛋白降低的更为明显,p-A

关键词： NEDD4 PTEN 非小细胞肺癌厄洛替尼继发耐药

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顺氯胺铂化疗用于继发耐药卵巢癌的经验

国外医学.妇产科学分册 1985年第4期 224-226页

作者： Krafft W 蔡桂茹

作者报告1981年1月至1982年5月31日用顺氯胺铂(DDP)治疗23例继发耐药的卵巢癌患者(平均年龄49.6岁),作为最后的治疗手段。所有这些肿瘤对通常使用的细胞抑制剂继发耐药。每个疗程后,借助临床、X 线及超声判断其疗效及继续进一步治疗或... 详细信息

作者报告1981年1月至1982年5月31日用顺氯胺铂(DDP)治疗23例继发耐药的卵巢癌患者(平均年龄49.6岁),作为最后的治疗手段。所有这些肿瘤对通常使用的细胞抑制剂继发耐药。每个疗程后,借助临床、X 线及超声判断其疗效及继续进一步治疗或停止治疗。治疗方案1.病人的选择及 DDP 剂量:DDP 治疗的先决条件是良好的一般状况,骨髓、肝及肾功能正常,因 DDP 的毒性很高。疗程的第一天充分水化后,应用 DDP100mg/M~2 体表面积,间隔28～30天。

关键词：耐药卵巢癌继发耐药氯胺体表面积细胞抑制剂颗粒细胞瘤无性细胞瘤晚期卵巢癌六甲密胺浆液性乳头状

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌后继发耐药的治疗进展

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中国肿瘤外科杂志 2015年第1期7卷 60-62页

作者：李正良自贡市第三人民医院内科四川自贡643020

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物,疗效良好。然而,几乎所有接受治疗的患者都会出现耐药,尤其是继发耐药后尚无标准治疗方案。化疗和化疗后重新给予EGFR-TKI治疗是主要的措... 详细信息

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物,疗效良好。然而,几乎所有接受治疗的患者都会出现耐药,尤其是继发耐药后尚无标准治疗方案。化疗和化疗后重新给予EGFR-TKI治疗是主要的措施,应用不可逆EGFR-TKI治疗及EGFR-TKI联合其他靶点药物治疗是继发耐药的发展方向。

关键词：非小细胞肺癌表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂继发耐药化疗

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曲妥珠单抗原发耐药与继发耐药的研究进展

临床肿瘤学杂志 2012年第6期17卷 564-567页

作者：边莉(综述) 江泽飞(审校) 军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科北京100071

"曲妥珠单抗耐药"概念于2001年基于细胞系和动物模型的实验研究被首次提出,此后众多研究从不同的角度探索曲妥珠单抗耐药的分子机制。目前若干曲妥珠单抗耐药机制的研究已经单独针对原发耐药或继发耐药机制进行,本文对其研究结果进行综... 详细信息

"曲妥珠单抗耐药"概念于2001年基于细胞系和动物模型的实验研究被首次提出,此后众多研究从不同的角度探索曲妥珠单抗耐药的分子机制。目前若干曲妥珠单抗耐药机制的研究已经单独针对原发耐药或继发耐药机制进行,本文对其研究结果进行综述。原发耐药与继发耐药机制的差异提示我们,在曲妥珠单抗治疗中应该根据不同的临床耐药患者亚群给予相应的临床治疗策略。

关键词：曲妥珠单抗原发耐药继发耐药

T790M突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂继发耐药的相关性

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临床药物治疗杂志 2013年第4期11卷 14-18,58页

作者：王鑫张毅苏雷王若天胡牧姚舒洋钱坤李元博支修益首都医科大学宣武医院胸外科北京100053

目的:探讨表皮生长因子本酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期非小细胞肺癌继发耐药的机制。方法:用富集突变PCR(Mutation–enriched PCR)分析46例初治有效且维持≥6个月的晚期非小细胞肺癌患者的外周血和石蜡包埋组织标本的EGFR20外显... 详细信息

目的:探讨表皮生长因子本酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期非小细胞肺癌继发耐药的机制。方法:用富集突变PCR(Mutation–enriched PCR)分析46例初治有效且维持≥6个月的晚期非小细胞肺癌患者的外周血和石蜡包埋组织标本的EGFR20外显子T790M突变,分析其与病理特征、疗效、无疾病进展生存时间(PFS)的相关性。结果:46例患者进展期外周血标本中,T790M突变率为39.13%(18/46例),明显高于治疗前标本中5.88%(2/34例)。T790M突变阳性者中位PFS为16.4个月(95%CI:10.83～17.47),野生型患者中位PFS10.2个月(95%CI:10.2～13.47)(P=0.6139)。结论:研究表明T790M突变与EGFR-TKIs继发耐药相关,在非小细胞肺癌患者中存在动态变化,与疗效和生存可能有一定相关性。

关键词：继发耐药非小细胞肺癌 T790M

胃肠道间质瘤继发耐药机制及其处理对策研究进展

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国际消化病杂志 2013年第2期33卷 105-108页

作者：张艳季峰浙江大学医学院附属第一医院消化内科杭州310003

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib mesylate,STI571,Glivec)一直是治疗进展期或无法手术切除的KIT阳性胃肠道间质瘤(GIST)患者的一线治疗方案。2006年,舒尼替尼(sunitinib,SU011248,Sutent)开始应用于imatinib耐药或者不能耐受的GIST进展期患者的治疗。虽然imatinib和sunitinib的使用在很大程度上延长了GIST患者的平均生存期(OS)和无进展生存期(PFS),但大部分患者仍出现耐药。此文旨在总结GIST继发性耐药的最新机制,探讨新的治疗靶点及更科学的耐药GIST处理对策。

关键词：胃肠道间质瘤伊马替尼舒尼替尼继发耐药处理对策

MiR-375调控EMT参与宫颈癌泰素继发耐药

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MiR-375调控EMT参与宫颈癌泰素继发耐药