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羟基酪醇的分离纯化、药效学及其绝对生物利用度研究

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羟基酪醇的分离纯化、药效学及其绝对生物利用度研究

作者：李胜天津中医药大学

学位级别：硕士

随着老年化社会的到来,男性骨质疏松症（Osteoporosis,OP）的发病率也逐年升高。据报道,50岁以上的群体中男性OP患病率为6.0%,需要进行防治的低骨量男性群体患病率高达46.9%,而且伴随年龄的增加,男性OP患者意外骨折后死亡率更高,具有高... 详细信息

随着老年化社会的到来,男性骨质疏松症（Osteoporosis,OP）的发病率也逐年升高。据报道,50岁以上的群体中男性OP患病率为6.0%,需要进行防治的低骨量男性群体患病率高达46.9%,而且伴随年龄的增加,男性OP患者意外骨折后死亡率更高,具有高危害性。现代研究表明人体衰老的发生发展与机体氧化应激水平紧密联系,而氧化应激是导致OP发病的一大原因。羟基酪醇（Hydroxytyrosol,HT）因其强烈的抗氧化作用而成为近年来科研人员的研究热点,在动脉粥样化、神经性疾病、肿瘤的治疗中发挥巨大的潜能。本实验欲以肉苁蓉提取物为原料,通过酶解生成HT,并增加毛蕊花糖苷（Acteoside,ACT）的含量,进而实现HT与ACT的分离与纯化,为两种成分的工业生产提供新思路,再研究不同剂量下HT对老年性骨质疏松治疗效果,并比较相同剂量下ACT与HT的疗效,最后对HT的药代动力学参数与绝对生物利用度进行研究,为HT的药物研究、临床应用奠定基础。本课题的研究内容主要有以下几部分:1.实验一中,采用液相-紫外检测器（HPLC-PDA）建立了一种同时测定HT、ACT及松果菊苷（Echinacoside,ECH）含量的方法,优化了色谱条件,对方法学进行了考察,实验结果表明HT、ACT、ECH分别在9.19～588.00μg?m L、28.16～1802.00μg?m L、15.31～980.00μg?m L范围内具有良好的线性关系,平均加样回收率分别为98.58%、101.46%和94.65%。该方法简单可行,仪器精密度,样品的重复性、稳定性均良好,符合质量检测要求,可用于定量分析HT、ACT与ECH。2.实验二中,对酶解肉苁蓉提取物工艺进行优化,考察了酶解种类、酶解p H值、加酶量、酶解时间、酶解温度5个单因素对目标化合物含量与转化率的影响。结果表明,生成HT的最佳条件为:酶为960、p H值=5.5、加酶量1:20、酶解时间84h、酶解温度60℃,含量为1.87%,转化率达到20%;生成ACT的最佳条件为:酶为960、p H值=4、加酶量1:10、酶解时间12h、酶解温度60℃,含量为33.81%,转化率达88%。为工业化生产HT与ACT提供参考。3.实验三中,采用制备液相色谱在实验室规模基础上建立了分离纯化HT与ACT含量的方法。色谱柱为Shim-pack GIS（20×250mm,5μm）;洗脱程序为甲醇（A）-水（B）0～20min:20%～40%A;20～35min:40%～70%A;35～40min:70%～100%A;流速为15m L/min;进样体积为200μL;检测波长为280nm。接取HT与ACT两种流份,进行浓缩冷冻干燥,用HPLC-PDA分析计算纯度与收率。结果表明,从峰起点-峰结束处收集的HT经过二次制备后纯度大于70%,收率为68.82%;从峰起点-峰下降段1/2处收集ACT经过一次制备后纯度大于90%,收率为87.10%,该方法可用于两种成分的大量生产。4.实验四中,以连续12周腹腔注射D-半乳糖（120mg/kg）构建老年骨质疏松模型,大鼠分组为对照组、模型组、辛伐他汀阳性药物组（4mg/kg）、ACT组（20mg/kg）、HT低剂量组（10mg/kg）、HT中剂量组（20mg/kg）、HT高剂量组（40mg/kg）,每组8只,对照组与模型组灌胃等体积的生理盐水,每天上午注射D-半乳糖,下午灌胃相应药物。12周后,腹主动脉取血处死大鼠,分离血清检测骨质疏松生化标志物（碱性磷酸酶ALP、I型前胶原氨基端原肽PINP、抗酒石酸酸性磷酸酶5b TRACP-5b）,取左侧股骨进行骨密度与骨微结构参数的测定并进行病理组织学评价。血清生化标志物结果显示,与对照组相比,模型组ALP含量有所升高,但无统计学差异（P>0.05）,与模型组相比,各给药组ALP含量均有显著降低,有统计学差异（P0.05）;与对照组相比,模型组PINP含量降低,有统计学差异（P0.05）;与对照组相比,模型组TRACP-5b含量升高,有统计学差异（P0.05）。骨微结构参数结果显示,与对照组相比,模型组骨密度降低,有

关键词：羟基酪醇酶水解分离纯化骨质疏松绝对生物利用度

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绝对生物利用度计算方法的讨论

医学争鸣 2014年第2期5卷 51-53页

作者：王放曹永孝狄佳西安交通大学医学院陕西西安710061

绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的程度及速度,以血管外给药的血药浓度曲线下面积(AUC)占静脉注射血药浓度AUC的比值计算而得。然而静脉注射后的血药浓度在快速下降的分布相时,体内的药物分布并不平衡,因而血药浓度并不能反映体内... 详细信息

绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的程度及速度,以血管外给药的血药浓度曲线下面积(AUC)占静脉注射血药浓度AUC的比值计算而得。然而静脉注射后的血药浓度在快速下降的分布相时,体内的药物分布并不平衡,因而血药浓度并不能反映体内的药物量。将分布相的各时间点代入消除相的血药浓度-时间关系公式,计算分布相各时间点的血药浓度才是分布平衡时的血药浓度。在中国知网以关键词"绝对生物利用度"检索1995年以来的文献,重新计算,发现静脉注射的药物浓度-时间AUC是实际的(1.31±0.22)倍,绝对生物利用度是实际的(79±10)%。这种低估绝对生物利用度的现象应予纠正。

关键词：绝对生物利用度血药浓度分布平衡曲线下面积

吸波面积法与HPLC法同步测定川芎组分制剂大鼠体内绝对生物利用度

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中草药 2015年第16期46卷 2421-2427页

作者：赖宏强胡悦李孝栋福建中医药大学药学院福建福州350122

目的考察吸波面积(AUAWC)法与HPLC法对川芎组分制剂在大鼠体内绝对生物利用度的同步测定方法,确定AUAWC法用于组分中药生物利用度研究的可行性。方法釆用双周期自身交叉设计,取60只SD大鼠分别iv川芎组分注射液和ig川芎组分片的同量药物... 详细信息

目的考察吸波面积(AUAWC)法与HPLC法对川芎组分制剂在大鼠体内绝对生物利用度的同步测定方法,确定AUAWC法用于组分中药生物利用度研究的可行性。方法釆用双周期自身交叉设计,取60只SD大鼠分别iv川芎组分注射液和ig川芎组分片的同量药物混悬液,给药后在不同时间点对大鼠进行取血,分别采用AUAWC法与HPLC法测定大鼠血浆中2种川芎组分制剂的整体药物和阿魏酸钠、盐酸川芎嗪质量浓度,用DAS 2.0软件计算药动学参数,求其绝对生物利用度,并比较2种方法获得的数据。结果 AUAWC法测得大鼠ig川芎组分片药液后整体药物的AUCW为(77.218±13.492)mg·min/L 大鼠iv川芎组分注射液后整体药物的AUQ0-∞为(169.775土18.252)mg·min/L,川芎组分片的绝对生物利用度为45.48%;HPLC法测得ig给药的阿魏酸钠和盐酸川芎嗪AUC0-∞分别为(69.134±4.853)和(16.422±2.584)mg·min/L,iv给药的阿魏酸钠和盐酸川芎嗪的AUC0-∞分别为(155.244±28.994)和(36.754±6.645)mg·min/L,阿魏酸钠和盐酸川芎嗪的绝对生物利用度分别为44.53%和44.68%;2种方法测得的数值比较接近。结论 AUAWC法可用于川芎组分制剂中整体药物绝对生物利用度的测试,其与HPLC法的结合解决了该制剂中整体和个体药物共同分析的问题,也为复杂体系下复方、组分中药等混合药物生物利用度的研究提供了较好的启示作用。

关键词：川芎组分制剂吸波面积法 HPLC 绝对生物利用度阿魏酸钠盐酸川芎嗪

黄芪甲苷包合体的药动学和绝对生物利用度研究

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中国药学杂志 2011年第8期46卷 615-618页

作者：余俊先张银娣张淳文韩嘉媛孙视王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院药剂科北京100050 南京医科大学药理系南京210029

目的应用完整大鼠间断连续取血模型研究黄芪甲苷包合体的药动学和绝对生物利用度。方法30只雄性SD大鼠分为5组，每组6只，分别给予黄芪甲苷水剂（20mg·kg^-1）、黄芪甲苷包合体（5．0，10．0和20．0mg·kg^-1）灌胃，以及黄芪甲苷水剂... 详细信息

目的应用完整大鼠间断连续取血模型研究黄芪甲苷包合体的药动学和绝对生物利用度。方法30只雄性SD大鼠分为5组，每组6只，分别给予黄芪甲苷水剂（20mg·kg^-1）、黄芪甲苷包合体（5．0，10．0和20．0mg·kg^-1）灌胃，以及黄芪甲苷水剂（2．0mg·kg^-1）注射。每只大鼠间断连续取血，所有的血样以地高辛为内标，用液质联用仪（HPLC—MS）测定。结果黄芪甲苷和地高辛m／z比分别为807．5和803．5。黄芪甲苷包合体（5．0，10．0和20．0mg·kg^-1）的t1／2。分别为（10．73±3．34），（11．47±3．28）和（12．88±2．03）h，CL分别为（0．88±0．09），（0．90±0．63）和（0．85±0．04）L·h^-1，Vc分别为（6．73±1．78），（5．66±2．23）和（5．72±2．41）L·kg^-1，AUC0-t分别为（1099．09±84．32），（2174．68±232．98）和（4800．24±214．86）ng·h·mL^-1。黄芪甲苷包合体的绝对生物利用度为10．2％～11．2％，而黄芪甲苷水剂的绝对生物利用度只有3．2％。结论包合体是提高黄芪甲苷绝对生物利用度的有效剂型，值得深入研究。

关键词：黄芪甲苷包合体药动学绝对生物利用度完整大鼠

青藤碱在Beagle犬体内的药动学和绝对生物利用度研究

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中国中药杂志 2009年第4期34卷 468-471页

作者：陈万一周远大康纪平李秋波冯晓科重庆医科大学附属第一医院临床药理研究室重庆400016 四川省养麝研究所四川都江堰611830

目的:研究青藤碱在Beagle犬体内药动学和口服绝对生物利用度。方法:采用双周期自身交叉设计,在10只Beagle犬中研究单次口服或静脉注射青藤碱10mg·kg-1的药动学参数和绝对生物利用度,用高效液相色谱法测定血药浓度,利用3p97软件计算药... 详细信息

目的:研究青藤碱在Beagle犬体内药动学和口服绝对生物利用度。方法:采用双周期自身交叉设计,在10只Beagle犬中研究单次口服或静脉注射青藤碱10mg·kg-1的药动学参数和绝对生物利用度,用高效液相色谱法测定血药浓度,利用3p97软件计算药动学参数。结果:口服青藤碱后犬体内药-时曲线呈一室模型,主要药动学参数Tmax(82.5±13.9)min,Cmax(0.15±0.027)mg·L-1,t1/2(87.6±28.3)min,AUC0～T(28.43±3.48)mg·min·L-1,静注青藤碱后犬体内药-时曲线呈二室模型,主要药动学参数t1/2β(106.7±120.2)min,AUC0～T(93.32±82.08)mg·min·L-1,青藤碱的口服绝对生物利用度为(30.46±4.24)%。结论:青藤碱口服绝对生物利用度较低,且在犬体内消除较快。

关键词：青藤碱药动学绝对生物利用度高效液相色谱法

化合物G 004在大鼠体内的绝对生物利用度研究

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中国药理学通报 2006年第6期22卷 698-701页

作者：李晓宇王广基巫冠中谢海棠孙建国王旋中国药科大学药物代谢动力学重点实验室江苏南京210038 中国药科大学药理学教研室江苏南京210038

目的建立测定化合物G004血浆药物浓度的液相色谱-电喷雾离子-质谱联用（LC-ESI-MS）的分析方法,探讨其在大鼠体内的药代动力学和绝对生物利用度研究中的应用.方法 SD大鼠ig和iv化合物G004,剂量分别为5.0和2.5 mg·kg-1,给药后不同时间... 详细信息

目的建立测定化合物G004血浆药物浓度的液相色谱-电喷雾离子-质谱联用（LC-ESI-MS）的分析方法,探讨其在大鼠体内的药代动力学和绝对生物利用度研究中的应用.方法 SD大鼠ig和iv化合物G004,剂量分别为5.0和2.5 mg·kg-1,给药后不同时间点取血,分离血浆,LC-ESI-MS法测定血浆中化合物G004的药物浓度,用DAS软件计算其药代动力学参数,求算化合物G004在大鼠体内的绝对生物利用度.结果化合物G004在0.02～ 5.0 mg·L^-1浓度范围内线性关系良好（r^2=0.9995）,样品在血浆中的提取回收率大于87%,批内和批间的RSD均小于15%.大鼠iv 2.5 mg·kg^-1化合物G004后主要药代动力学参数T（1）/（2）、CLs、Vd、AUC（0-∞）分别为（1.91±0.65） h、（0.36±0.22） L·h^-1、（0.78±0.36） L·kg^-1、（9.52±3.53） mg·L^-1·h^-1;大鼠ig 5.0 mg·kg^-1化合物G004后主要药代动力学参数Tmax、Cmax、T（1）/（2）、AUC（0-∞）、MRT（0-12h）分别为0.83 h、（3.33±0.80） mg·L^-1、（1.77±0.21） h、（10.04±2.43） mg·L^-1·h^-1和（2.75±0.31） h.经过剂量校正后求得的化合物G004在大鼠体内的绝对生物利用度为52.69%.结论该法专属性强,灵敏度高,可用于化合物G004的体内定量分析.

关键词：化合物G004 液相色谱-电喷雾离子-质谱联用法(LC-ESI-MS) 药代动力学绝对生物利用度

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去氢松香酸在大鼠体内的绝对生物利用度

化工时刊 2022年第9期36卷 16-20页

作者：韩君北京康仁堂药业有限公司北京101301

采用液相色谱-质谱联用方法测定大鼠血浆中去氢松香酸的浓度,研究去氢松香酸在大鼠体内的药代动力学特征和绝对生物利用度。分别采用口服灌胃10 mg·kg^(-1)和尾静脉注射1 mg·kg^(-1)的方式给药,用液相色谱-质谱联用法测定血浆中去氢... 详细信息

采用液相色谱-质谱联用方法测定大鼠血浆中去氢松香酸的浓度,研究去氢松香酸在大鼠体内的药代动力学特征和绝对生物利用度。分别采用口服灌胃10 mg·kg^(-1)和尾静脉注射1 mg·kg^(-1)的方式给药,用液相色谱-质谱联用法测定血浆中去氢松香酸的浓度,计算两种给药方式的药代动力学参数和绝对生物利用度。结果表明,去氢松香酸灌胃给药和静脉注射给药后,在大鼠体内的主要药代动力学参数达峰浓度(C_(max))分别为(4996.4±958.1)、(5928.0±803.2)ng·mL^(-1);血药浓度达峰时间(T_(max))分别为(0.3±0.0)、(0.1±0.0)h;血药浓度时间曲线下面积(AUC_(0-t))分别为(7419.5±976.0)、(4489.5±455.3)ng·h^(-1)·mL^(-1)。大鼠口服和静脉注射去氢松香酸的绝对生物利用度为16.5%。本方法可用于去氢松香酸血药质量浓度的测定及药代动力学研究。

关键词：去氢松香酸绝对生物利用度药代动力学

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绿原酸大鼠口服吸收绝对生物利用度研究

中国抗生素杂志 2012年第11期37卷 847-850页

作者：任静蒋学华邓盛齐陶静中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所成都610052 四川大学华西药学院成都610041

目的评价绿原酸大鼠口服吸收的绝对生物利用度。方法以绿原酸大鼠静脉注射给药后药动学参数AUC为参照,三组大鼠按照200、400、600mg/kg给药剂量分别灌胃给药,计算相关参数,按公式Fpo(%)=AUCpo×Div/(AUCiv×Dpo)×100%计算绝对生物利用... 详细信息

目的评价绿原酸大鼠口服吸收的绝对生物利用度。方法以绿原酸大鼠静脉注射给药后药动学参数AUC为参照,三组大鼠按照200、400、600mg/kg给药剂量分别灌胃给药,计算相关参数,按公式Fpo(%)=AUCpo×Div/(AUCiv×Dpo)×100%计算绝对生物利用度。结果静脉注射给药后AUC0→t为198.01±42.36mg/L·min.灌胃200、400、600mg/kg三个剂量下的AUC0→t分别为339.39±16.03、1268.31±207.08和2530.35±442.57mg/L·min,绝对生物利用度分别为34.28%、64.06%和85.2%。结论绝对生物利用度的评价为绿原酸制剂开发提供了有益参考。

关键词：绿原酸大鼠口服吸收绝对生物利用度

注射用HZ08脂质体在犬体内的药动学及绝对生物利用度

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中国新药杂志 2014年第4期23卷 397-402页

作者：孙苗苗孙晶周霞王晓路邓欣葛亮钱海丁娅黄文龙杭太俊中国药科大学药物分析教研室南京210009 江苏省食品药品检验所南京210008 中国药科大学新药研究中心南京210009 中国药科大学药学院南京210009

目的：建立Beagle犬血浆中HZ08（N-腈基-1-[（3，4-二甲氧基苯基）甲基]-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-N＇-辛基-2（1H）-异喹啉碳酰亚胺）的LC—MS／MS测定法，并用于注射用HZ08脂质体在Beagle犬体内的药动学和绝对生物利用度研究。方法：B... 详细信息

目的：建立Beagle犬血浆中HZ08（N-腈基-1-[（3，4-二甲氧基苯基）甲基]-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-N＇-辛基-2（1H）-异喹啉碳酰亚胺）的LC—MS／MS测定法，并用于注射用HZ08脂质体在Beagle犬体内的药动学和绝对生物利用度研究。方法：Beagle犬6只，按平行3周期方案设计进行0．3，0．9和3mg·kg。的3个剂量组单次静脉注射给药的药动学试验，并在中剂量水平下每12h一次连续7d，进行多次给药的稳态试验；采用双周期自身交叉设计，在6只Beagle犬中进行剂量为0．9mg·kg-1的绝对生物利用度试验。给药后0～12h间隔采集前肢小隐静脉血2mL，分离血浆，测定血浆HZ08浓度，DAS2．0软件计算药动学参数及绝对生物利用度。结果：6只Beagle犬单次静脉注射HZ08脂质体0．3，0．9和3mg·kg-1后，HZ08的血浆AUC0州h分别为（47．3±2．0），（128±17．8）和（457±71．8）h·ug·L-1；Cmax分别为（51．6±5．2），（181±33．7）和（697±81．d）ug·L-1；t1/2分别为（2．65±0．99），（1．77±0．50）和（2．14±0．26）h；C1分别为（6．12±0．41），（6．98±0．95）和（6．60±1．05）L·h-1·kg-1；Vd分别为（23．0±7．2），（17．6±4．5）和（20．2±3．3）L·kg-1；MRT0-12h分别为（2．31±0．3），（1．805±0．5）和（1．994±0．2）h。6只受试Beagle犬多次静脉注射HZ08脂质体0．9mg·kg-1达稳态后，测得血浆中HZ08的主要药动学参数：AUGss 0-12h为（169±27．7）h·ug·L-1；Css max为（238±31．3）ug·L-1；t1/2为（4．40±1．8）h；Css av为（14．1±2．3）ug·L-1。制剂的绝对生物利用度为（3．32±1．88）％。结论：建立的LC—MS／MS法准确可靠。剂量在0．3～3mg·kg-1时，HZ08在Beagle犬体内成线性药动学特征，多次给药略有蓄积。HZ08口服绝对生物利用度低。

关键词： HZ08 注射用HZ08脂质体药动学绝对生物利用度 LC—MS MS